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南科大化学系徐晶课题组发表虎皮楠生物碱合成重要进展
2019年06月05日 新知 浏览量 : 返回

近日,南方科技大学化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授徐晶课题组以14步的简短路线,更加高效地完成了虎皮楠生物碱Himalensine A的不对称全合成工作。该路线利用了高效的分子骨架构建策略、快速和选择性的官能团引入方法,并在最大程度上避免了保护基的使用。这一重要进展发表在 Angewandte Chemie International Edition (《德国应用化学》)上。

在浩如烟海的复杂小分子天然产物当中,虎皮楠生物碱是一类较为特别的存在。该类生物碱从虎皮楠科植物中分离而来,具有高度复杂的环系骨架结构。中医学说认为,虎皮楠科植物如交让木、牛耳枫、虎皮楠等具有清热解毒、活血化瘀、祛风止痛、治疗疮疖肿毒等功效。同时,现代研究还发现,部分虎皮楠生物碱具有良好的抗癌、抗HIV和神经营养活性等功效。因此,虎皮楠生物碱复杂、多样性的化学骨架结构和良好的生物活性一直以来吸引着无数合成化学家的关注。

图1.虎皮楠科植物Daphniphyllum himalense

Himalensine A是中国科学院上海药物研究所岳建民院士课题组于2016年从喜马拉雅地区的虎皮楠科植物Daphniphyllum himalense中分离得到的一种calyciphylline A类型的虎皮楠生物碱。Himalensine A有着较为独特的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构,还含有六个手性中心和一个季碳中心,因此具有很大的合成挑战性。2017年,牛津大学学者曾成功地以22步路线首次完成了Himalensine A的不对称全合成工作。

徐晶课题组从已知的简单化学原料手性二酮(图2.1)出发,利用著名的有机人名反应——Van Leusen反应和随后的一个氧化反应,快速在该分子骨架中引入了两个关键的化学官能团:氰基和羟基。随后利用同样非常著名的有机人名反应——Saegusa-Ito氧化反应制造了一个新的双键结构(图2.5)。虽然该敏感二烯酮的存在使得下方氰基的水解反应较为不顺利,但最终该团队利用一个温和的铜催化氰基水解反应成功得到伯酰胺官能团,并在DBU促进下发生氮杂迈克尔加成反应。随后又利用一个高效率的烯丙基二亚胺重排反应得到烯烃(图2.7)。徐晶课题组利用该化合物衍生出的多个底物进行了关键的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构合成尝试,但都没有获得成功。幸运的是,在引入一个烯基溴官能团之后,他们利用一个诺奖人名反应——Heck反应成功地构建出了该核心骨架结构。随后氢化、氧化,再利用一个经典的Nazarov反应得到东北角的环戊烯酮结构之后,碳1位的羰基可以利用Meinwald重排反应快速引入。最后再利用一个新近发展的铱催化的选择性酰胺还原条件,徐晶团队成功地在14步内高效完成了Himalensine A的不对称全合成工作。该工作为更多复杂虎皮楠生物碱的高效合成提供了新的思路。

图2. Himalensine A不对称全合成的14个步骤

南方科技大学为该论文的第一通讯单位,徐晶为唯一通讯作者。文章第一作者是我校博士研究生陈雨叶。我校博士研究生胡晶平,郭联东博士,研究助理衷维荷与研究助理教授宁澄清等对该文也有重要贡献。

该项研究得到了国家自然科学基金委员会面上项目,深圳市科创委基础研究学科布局项目,深圳市孔雀技术创新项目、深圳市发改委学科布局项目,南方科技大学理学院、化学系和深圳格拉布斯研究院的支持。

文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201902908

供稿:化学系

编辑:刘馨

主图:丘妍

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