南科大刘心元课题组在《自然-通讯》《美国化学会志》《德国应用化学》连续发表5篇论文

2017年05月31日科研新闻

近期，我校化学系刘心元课题组围绕自由基化学先后在《自然-通讯》、《美国化学会志》和《德国应用化学》刊发5篇研究论文，发表在《德国应用化学》上的其中一篇为封面文章，南科大校园及深圳城市景观也借此登上《德国应用化学》杂志封面。

图1南科大与深圳市登上《德国应用化学》封面

自由基的反应活性高、反应过程中形成的立体异构体过渡态之间的能垒差别小，其立体选择性的控制往往难以实现。因而如何实现自由基参与的不对称反应是不对称化学领域中一项极具挑战性的科学问题。刘心元课题组一直围绕“自由基参与的非活化烯烃的不对称反应”开展系统研究，并在此研究领域取得了一些重要进展和多项创新性成果。

近期，刘心元课题组在国际上首次报道了利用Cu(I)和手性磷酸双催化策略来直接实现烯烃的分子内不对称自由基1,2-胺三氟甲基化反应，该反应通过Cu(I)和手性磷酸共同来活化Togni试剂得到三氟甲基自由基，通过这种协同作用很好的控制了反应的立体选择性，得到含三氟甲基的、具有α-季碳中心的手性吡咯烷类化合物，该分子骨架是许多药物和农药的一个重要结构单元。该工作利用Cu(I)和手性磷酸双催化策略首次在国际上实现了自由基参与的烯烃双官能团化，对于相关领域的研究具有重要的学术意义和应用价值。这一研究工作于2016年发表在美国化学会志上（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9357.）。该工作先后在Synfacts和有机化学上被亮点介绍。

图2 不对称自由基胺三氟甲基化反应

随后，他们进一步报道了利用Cu(I)和手性磷酸双催化策略实现烯烃的分子内不对称自由基1,2-胺氟烷基化反应，该反应中采用多氟烷基磺酰氯化合物作为含氟烷基自由基前体，导致反应体系会产生当量的质子酸HCl，而HCl的存在会导致的烯烃非手性胺氢化的副反应和1,2-胺多氟烷基化的背景反应，因此进一步增加了该反应的难度和挑战性。研究发现通过加入当量Ag₂CO₃与现场产生的当量HCl生成弱的碳酸及AgCl沉淀可以完全抑制副反应和背景反应。最终利用此策略成功地以高产率、高立体选择性地实现了此类自由基不对称反应。该反应底物适用范围非常宽泛，反应条件温和而且操作简单，提供了一种构建含不同类型含氟烷基的手性含氮杂环化合物库的合成工具。这一研究工作于2017年发表在自然-通讯上（Nat. Commun. 2017, 8, 14841.）。

图3不对称自由基胺氟烷基化反应

同时，他们又报道了在Cu(I)和手性磷酸双催化体系中加入非手性的吡啶作为配体实现了烯烃的分子内不对称自由基1,2-氧三氟甲基化反应，该反应用中采用醇羟基作为分子内的亲核试剂。由于不能通过调整氧原子上的保护基来实现对映选择性控制，因此与氮亲核试剂相比，氧亲核试剂的难度更大。研究发现非手性配体–吡啶的加入对反应的对映选择性控制起到了至关重要的作用。该反应具有非常好的官能团容忍度（醛基、酯基、酰胺、羟基、硝基、烯烃、炔烃等）。提供了一种构建含三氟甲基的、具有α-季碳中心的四氢呋喃类化合物库的合成工具。这一研究工作近期发表在德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201702925.）上。由于此工作具有很强的创新性，德国应用化学以封面文章来推送这份工作（图1）。

图4不对称自由基氧化三氟甲基化反应

中环及大环化合物广泛存在于众多天然产物和有活性的药物分子的骨架中。由于构建此类化合物时熵要减少，反应活化能较大，而且环张力比较大，因此针对这些结构的合成方法学的开发具有很强的挑战性，一直受到有机合成化学家的广泛关注。针对中环及大环化合物构建的挑战性，刘心元课题组期望通过实现远程碳碳键的断裂及重组来解决这一科学难题，从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂分子合成中的应用。基于芳环自由基迁移化学，刘心元课题组设计了以含烯烃的环状苄醇为起始原料，利用自由基进攻烯烃产生烷基自由基中间体（A），再通过中间体（B）实现远程芳环自由基迁移。由此生成的羟基α位自由基（C）相对稳定，因此反应具有很强的驱动力。中间体（C）经过单电子氧化最终得到了大环酮类化合物，从而构建了一类中环和大环的化合物库（8–14元环）。这一工作提供了一种高效、简便构建中环及大环化合物分子库的工具，研究成果发表于自然-通讯（Nat. Commun. 2016, 7, 13852.）。

图5 自由基芳基迁移构建中环以及大环化合物

在以上工作的基础上，他们继续设计了含烯烃的环状酮作为底物，以不同类型自由基物种进攻烯烃引发羰基迁移，实现了分子内扩环，并构建了拥有双羰基的中环化合物。此类化合物通过缩合等分子内反应可以转化为多样性的并环及桥环化合物，提供了一种高效合成中环、并环和桥环化合物的策略。该课题组设想利用与羰基迁移相似的策略引发远程甲酰基断裂从而首次实现1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。通过尝试，他们发现现场生成的不同类型自由基物种可以进攻非活性双键，所生成的烷基自由基通过分子内1-2(4,5)-甲酰基迁移，从而以非常高的选择性和产率实现了1,2-烯烃双官能团甲酰化反应。相关研究成果已发表于德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15100.）。

图6 羰基迁移实现中环化合物合成以及烯烃的醛基化反应

自从加入南方科技大学以来，刘心元课题组已经发表了高水平研究论文40多篇，包括3篇自然-通讯，4篇美国化学会志，以及8篇德国应用化学等。所有项目研究都得到了国家自然科学基金委员会（NSFC）、科技部973项目和深圳市科创委等基金的资助。特别感谢南科大校长基金的大力支持！同时感谢南科大宣传部提供封面文章背景及封面设计！