基因调控是现代分子生物学研究的中心课题之一。因为要了解动植物生长发育规律、形态结构特征及生物学功能，就必须搞清楚基因表达在时间和空间上的调控机制，掌握了它，就等于掌握了一把揭示生物学奥秘的钥匙。

基因调控研究伸向转录后调控这一“神秘领域”

基因表达是一个多阶段进程（multi-level process）。DNA（脱氧核糖核酸）在转录为RNA（核糖核酸）后，RNA需要经过一系列转录后调控（post-transcriptional regulation）而被翻译为功能蛋白。先前来自多家实验室的研究结果清晰地显示，RNA转录水平至多能够解释细胞中功能蛋白丰度的50%，而转录后基因调控提供了更多精细调节的选择。为满足个体发育及机体对外界刺激有效反应的需求，基因表达一系列进程都需要处于精密的调控中，任何错误偏离都有可能导致疾病的发生。虽然具有相同甚至更加重要的作用，相比已经较为广泛深入研究的转录调控，转录后基因调控研究领域还是一个相对未被开发的处女地，近十几年才逐渐受到生物医学界的重视，并逐渐成为研究基因调控的一个主流方向。

近年来，南方科技大学生物系教授陈炜重点从事系统生物学及功能基因组学研究，在基因调控特别是转录后基因调控领域开展了大量创新性研究工作，并取得一系列成果。

定量描述哺乳动物基因调控全过程

陈炜教授课题组在多年的研究过程中发展和建立了一系列基于高通量组学技术定量研究基因调控的实验及分析方法。2011年他和德国教授Selbach及Wolf实验室合作，首次在哺乳动物细胞中精确测量了约6000种不同基因的mRNA（信使RNA）及蛋白数量，并通过代谢标记手段得到了这些mRNA及蛋白降解速率，从而在国际上建立了第一个用微分方程定量描述哺乳动物细胞全局基因表达调控的整体数学模型。在此基础上对于基因调控不同进程的作用提出了全新的认识，揭示了转录后调控对于细胞内蛋白最终含量起到的决定性影响（图1）。该研究结果于2011年发表于Nature，六年来共被引用2481次（截至2017年8月，基于Google Scholar），被国际同行公认为该研究领域具有里程碑意义的成果。

图1. 陈炜教授课题组在全基因组水平测量mRNA、蛋白数量，计算mRNA、蛋白降解速率；建立定量描述哺乳动物细胞全局基因表达调控的整体数学模型；揭示基因调控不同进程对于细胞蛋白最终含量的相对作用。 

重构基因调控网络—助力癌症精准诊断

转录后基因调控包括多种生物学进程，如RNA剪接，polyA加尾（RNA多聚腺苷酸加尾），RNA降解及mRNA翻译等等。尽管这些不同进程的具体作用分子机制各有不同，但总体而言，它们的调控都是由位于RNA上的顺式调控元件（cis-regulatory elements）和以RNA结合蛋白为代表的反式因子（trans-regulatory elements）相互作用完成，所以全局研究转录后基因调控网络首先需要全面解析顺式调控元件或反式因子。目前，通过分析模式生物，如小鼠杂交子一代中等位基因特异的基因调控模式是全面研究基因顺式调控元件最为有效的策略：由于子一代中所有的RNA都处于相同的细胞环境中，所以观察到的等位基因上的调控差异可以直接归结为顺式调控元件变异所至。这一策略已被成功地用于分析基因转录调控网络，但由于先前杂交小鼠模型来源的亲本基因组序列差异有限，RNA测序很难区分来自不同等位基因的RNA调控进程，因此等位基因特异的转录后调控研究一直很难在哺乳类动物模型中全面开展。为突破这一局限，陈炜教授课题组建立了来自于C57BL/6J和SPRET/EiJ（两个种系的小鼠）的杂交子一代小鼠模型。C57BL/6J和SPRET/EiJ是目前已经完成基因组测序的所有小鼠纯种品系中基因组序列相差最大的两种。 这样巨大的序列差异一方面提供了大量具有功能差异的顺式调控元件，另一方面使得运用RNA测序技术有效分辨来自不同等位基因的RNA调控进程成为可能。 

图2. 陈炜教授课题组利用来自于C57BL/6J和SPRET/EiJ的杂交子一代小鼠模型课系统性研究等位基因特异的转录后调控。

基于该小鼠模型，陈炜教授课题组已经建立了一整套基于高通量组学技术研究等位基因特异转录后调控的实验和分析方法，对包括RNA剪接、polyA加尾、 RNA降解及mRNA翻译不同进程都开展了系统性研究工作（图2）。不仅首次证明了在哺乳类动物中可变剪接及可变的polyA加尾进化主要是通过顺式调控元件的变异，而且充分展示了等位基因特异调控模式被用来发掘顺式调控元件的潜能。

目前，在国家自然科学基金和深圳科创委相关基金的支持下，陈炜课题组将继续全面系统研究不同组织及不同生理病理条件下等位基因特异的基因调控模式，进一步鉴定顺式调控元件和相应反式作用因子，从而重构不同组织及不同生理病理条件下基因调控网络，并运用发现的调控网络筛选肿瘤发生发展中可能导致基因表达失调的功能性突变，大大拓展对癌症基因组测序结果的解析，为进一步了解基因调控在肿瘤发生发展中所起作用打下基础，推动肿瘤精准诊断及治疗进一步发展。

实验室网站：http://bio.sustc.edu.cn/chenlab/

 供稿：陈炜教授课题组
                                          编辑：刘春辰
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