自由基的反应活性高、反应过程中形成的立体异构体过渡态之间的能垒差别小，其立体选择性的控制往往难以实现，因而实现自由基参与的不对称反应是不对称化学领域中面临的一项极具挑战性的科学问题。刘心元课题组一直围绕“自由基参与的不对称化学” 开展系统研究，并在此研究领域近期又取得了一些重要进展和多项创新性成果。

手性邻二胺作为重要的结构单元存在于很多天然产物及药物分子中，在不对称合成领域中可以作为手性配体和有机小分子催化剂为不对称化学的发展提供了出色的平台。因此，由简单易得的原料出发，高效、便捷地构建手性邻二胺类化合物是有机合成化学中一个很重要的研究领域。近日，南方科技大学的刘心元教授课题组发展了Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系，并利用烷基氮自由基，成功实现了烯烃的不对称自由基的双胺化反应和烷基胺的直接引入。该方法利用羟胺酯类化合物为氮自由基前体，在Cu(I)作用下，通过单电子转移，产生Cu(II)稳定的二烷基胺基自由基，其随后和底物烯烃发生加成反应。手性磷酸通过氢键和配位键或者离子键与底物和Cu作用，进而控制新产生的碳自由基与Cu(II)结合的立体选择性，然后通过还原消除反应，形成双胺化产物。该方法的亮点在于羟胺酯类化合物既作为氧化剂，又作为胺源，从而避免了使用大量的额外氧化剂。相关研究结果发表在Cell Press旗下的《Chem》杂志上 (Chem 2017, 10.1016/j.chempr.2017.10.008)上。

图1 烯烃的自由基双胺化反应构建手性二胺

最近他们团队又成功地发展了由Cu(I)和有机小分子胺组成的协同催化体系催化含醛基烯烃类底物分子内自由基不对称环丙烷化反应，得到具有重要生物活性bicyclo[3,1,0]环骨架结构。该反应通过利用安全易得的醛基α-亚甲基取代传统的不稳定且操作起来不安全的金属卡宾作为C1源，与分子内的烯烃发生高活性，高选择性的环丙烷化反应，生成一系列含有两个连续季碳中心的双环化合物。研究发现一价铜盐，高价碘氧化剂及含有大位阻的手性二级胺的选择对反应的活性和对映选择性控制起到了至关重要的作用。同时，该反应具有非常优秀的官能团耐受性（酯基、硝基、卤素，杂芳环，末端及非末端烯烃等）。研究成果已经被《自然-通讯》 (Nat. Commun. 2017, in press.) 接收，正在出版中。

图2 金属铜与有机小分子胺协同催化分子内自由基不对称环丙烷化反应

中环以及大环烯烃亦是有机化学中一类重要的结构单元。传统的构建中环以及大环烯烃的方法中应用最为广泛的是基于贵金属催化的烯烃复分解（RCM）反应。而为了抑制其他分子间的反应，这类反应不仅需要利用昂贵的钌催化剂，而且需要在极度稀释的溶液中或者采用缓慢滴加的方法实现。针对中环及大环烯烃构建的挑战性以及烯烃复分解反应的操作复杂性，刘心元课题组在前面的工作基础上近期取得了重大突破，首次通过远程自由基烯基迁移以及碳碳键的断裂实现了中环以及大环烯烃分子的构建，从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂中环分子合成中的应用。这一研究结果近期发表在Science子刊《Science Advances》(Sci. Adv. 2017, 3, e1701487)上。

图3 自由基烯基迁移构建中环以及大环烯烃反应

自从加入南方科技大学以来，刘心元课题组已经发表了高水平论文43篇，其中有20篇顶级论文，包括1篇Chem，1篇Science Advances，4篇自然-通讯，3篇美国化学会志，以及8篇德国应用化学等。所有项目研究都得到了国家自然科学基金委员会（NSFC）、科技部973项目、深圳市科创委和南方科技大学等的资助。特别在此感谢南科大校长基金的大力支持和帮助！‘

相关文章链接：

http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30436-9

http://advances.sciencemag.org/content/advances/3/11/e1701487

刘心元课题组网站：

http://liuxy.chem.sustc.edu.cn

主图设计：丘妍、刘春辰