近日，我校化学系副教授徐晶课题组在国际顶尖期刊《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed., IF = 11.994）发表天然二倍半萜类化合物Astellatol的首次全合成工作。这一工作由徐晶课题组赵楠博士、尹树强博士（共同第一作者）、谢生令研究学者、闫浩博士、任攀硕士、陈桂研究学者和陈放等完成，徐晶副教授为本论文的唯一通讯作者，其中陈放为我校2015级本科生。该论文同时被该期刊选为VIP（Very Important Paper）与封底论文（Back Cover）。恰逢中国春节，该封底设计为中国传统窗花形式，嵌入Astellatol分子三维结构、福字和南科大Logo，充满喜庆气氛。

二倍半萜类化合物属于天然萜类化合物的一种，成员稀少，结构复杂，许多成员具有消炎、抗肿瘤等重要生物活性。含有异丙基取代反式六氢茚满片段的二倍半萜在化学合成上尤具挑战性，其左侧通常含有多个手性中心包括多个季碳/杂季碳的稠环体系，右侧则是高度取代的反式六氢茚满结构，使得此类天然二倍半萜迄今为止鲜有成功的全合成工作报道。

截至目前，仅有Corey、Paquette、Hudlicky和Wender小组先后完成了Retigeranic Acid 的合成，以及Trauner小组于2014年完成了Nitidasin的全合成工作。该家族的成员之一Astellatol于近三十年前（1989年）分离得到，具备十个手性中心（分别为6个和4个连续手性中心、包括3个季碳中心）、高密度稠环体系、高度取代的反式六氢茚满结构以及带环外双键的大张力四元环，合成挑战十分巨大。最近，化学系徐晶课题组成功设计并完成了该分子的首次全合成工作。该工作的关键步骤包括一个分子内的Pauson-Khand反应、一个二碘化钐介导的还原1,6-自由基加成反应和一个创新的大位阻反式六氢茚满构建策略。

该路线首先从已知手性合成子6（从长叶薄荷酮 (+)-pulegone两步转化得到）出发，经由烷基化、联烯锂进攻、RCM关环和底物控制的立体选择性氢化，顺利得到含有四个手性中心的5/7并环化合物5，再经过几步简单的转化就顺利地构建出了前体4。

受杨震教授、龚建贤教授和蓝宇教授2015年发表的Retigeranic Acid重要研究工作启发（Chem. Eur. J. 2015, 21, 12596），化合物4的Pauson-Khand反应顺利地得到了含有六氢茚骨架的化合物15，单晶衍射显示各手性中心也正好符合要求。然而化合物15的内酯开环却比像想象中要困难，反复尝试后发现DBU/HMPA体系可以实现所需的消除反应，酯化后即得化合物17，经还原氧化后便可以得到构建四元环的前体3。基于该小组之前应用SmI₂ 介导的还原1,4-自由基加成构建四元环工作的研究基础（Chem. Eur. J. 2016, 22, 12634），他们利用化合物3尝试了SmI₂ 介导的还原1,6-自由基加成，成功构建了关键四元环结构。

在此阶段，由于C-3/C-4是个四取代、大位阻双键，并且该双键的还原需要在该分子的深凹面方向进行，这使得最后阶段构建反式六氢茚满的工作充满了艰辛。同时，由于反式六氢茚满在热力学上稳定性不如顺式六氢茚满，这使得自由基类型的还原可行性同样较低。而且，由于可能的羟基消除反应以及该羟基可能处于假平伏键位置，单羟基诱导的均相氢化仍然不顺利。于是团队研究人员转变思路，在C-6位增加了一个额外的羟基，再经还原得到顺式二醇。该底物非常顺利地在Crabtree催化剂作用下氢化得到了关键的反式六氢茚满化合物24。此创新性的策略应当同样适用于其他类似骨架的大位阻反式六氢茚满构建。最后，再将化合物24进行几步简单的转化，Astellatol的首次并且是对映专一的全合成工作终于得以完成！

该论文得到杨震教授、邱发洋教授以及E. A. Theodorakis教授提供的建议，得到了国家自然基金委、深圳市科创委、深圳市发改委以及南方科技大学的经费支持。

论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201800167/full

论文Cover链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201801794/full

供稿：化学系