近日，南方科技大学化学系教授李闯创课题组利用首次发现的Type II [5+2]环加成反应作为关键反应，在国际上首次完成活性甾体天然产物Cyclocitrinol全合成。该成果作为封面文章，在线发表在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》（JACS）上。李闯创课题组的刘君羊博士为论文第一作者，博士研究生吴建磊与范建红等对该论文作出重要贡献。李闯创为论文唯一通讯作者，南方科技大学为唯一作者单位。

天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前有近乎60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物，由于天然产物来源十分有限，以至于很难满足各种研究的需要。因此，开展活性天然产物的全合成研究，对我国中药现代化的深入开展至关重要。特别是活性天然产物的”首次全合成“，不仅体现一个国家合成化学的综合实力，而且是开展具有自主知识产权的药物研发的物质基础。青蒿素的研发便是最成功的例子之一。

李闯创课题组自加入南方科技大学化学系以来，一直致力于复杂活性天然产物的全合成研究，围绕有机合成化学中的基础性科学问题，探索和发展原创性的方法学（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11051; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1745），来进行复杂活性天然产物分子的首次全合成（Chem. Sci. 2017, 8, 4961; Chem. Sci. 2018, 9,1488）。课题组以生物活性天然产物合成为中心，以药物研发为导向，充分发展和应用现代有机合成新策略及新技术，来快速、高效以及多样性的构建天然产物库，从中发现新的药物分子或先导化合物。

天然产物Cyclocitrinol是在2000年被分离、报道的一类新型的C25甾体化合物，被认为是麦角甾醇（Ergosterol，微生物细胞膜的重要组成部份）在生物体内的代谢产物。到目前为止，Cyclocitrinol家族已经有超过25个天然产物被分离报道，而且一些分子具有重要的生物活性。它们具有独特的化学结构特点：具有[7-7-6-5]四环核心骨架，包含8个手性中心（2个季碳），侧链存在多种氧化形态等。尤其值得注意的是，A/B双环[4.4.1]桥环体系（图中红色标记）以及A环的桥头双键（anti-Bredt烯烃），使得整个分子具有极大的环张力，是实现该家族类天然产物全合成的重大挑战之一。此外，如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建该家族天然产物的复杂多环体系，具有很大的合成挑战性。由于这些独特的结构特点以及潜在的重要生理活性，Cyclocitrinol家族天然产物吸引了众多国际著名合成化学家的研究兴趣，包括美国哥伦比亚大学Leighton教授小组（历经15年以上的合成研究）、德国科隆大学Schmalz教授小组（历经12年以上的合成研究），美国韦恩州立大学Rigby教授小组，上海有机所Ding教授小组等，由此引起了世界范围内激烈的全合成竞争。近20年来，已发表了多篇合成研究论文以及8本博士论文，但是他们的合成策略在全合成后期都遇到了巨大挑战，至今没有实现该家族分子的全合成。

 李闯创课题组开发了一条高效简洁的合成新策略，由商业可得的手性原料出发，利用本课题先前首次发现的Type II [5+2]环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1754.），高效简洁的合成含有桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[4.4.1]桥环体系，并且立体选择性的构建了多个手性中心，之后再经多步官能团化转换，实现了Cyclocitrinol的国际上首次不对称全合成。以上研究为该家族其他天然产物的全合成研究提供了重要的借鉴意义，也为后继开展拥有自主知识产权的创新药物的进一步药物学研究奠定了基础。

此项研究得到了国家自然基金委青年基金与优秀青年基金、广东省百千万工程领军人才计划、深圳科创委、南科大等经费支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02629

供稿：化学系