近日，南科大理学院副院长、生物医药研究院院长、化学系讲席教授张绪穆研究团队开发出一种抗HIV药物关键中间体的高效合成方法，该类抗HIV药物对新型冠状病毒(COVID-19)也有初期活性，相关药物克力芝(洛匹那韦/利托那韦)已作为可能治疗新冠肺炎的药物之一进入临床实验阶段。该科研成果以封面文章形式在知名期刊Chemical Communication上发表。

手性氨基环氧化合物是合成蛋白酶抑制剂类抗HIV药物的关键中间体，年需求量超过百吨。但是，该关键中间体的高效、高选择性合成仍然是一个没有被解决的挑战性难题。目前工业上的合成方法是利用当量的硼氢化钠作为还原剂，该方法存在选择性差(只能得到其中的一个异构体)、收率低、反应条件苛刻、三废排放量大等多种问题。因此，为了降低生产成本、提高合成效率，开发高效、高选择性的合成方法具有非常重要的意义。

通过氨基环氧中间体能够合成的一些药物分子

该研究主要通过铑催化的不对称转移氢化非对映选择性地构筑两种氨基氯代醇2和3（上图），然后经过简单的碱处理过程可得到关键的氨基环氧中间体。与此前一些还原策略相比较，该合成方法极大地提高了合成效率和非对映选择性(转化数TON高达4900，非对映选择性高达99:1)。从这两个关键中间体出发可以合成一系列的抗HIV蛋白酶抑制剂类药物，例如阿扎那韦(Atazanavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、利托那韦(Ritonavir)和达芦那韦(Darunavir)等。

催化剂的筛选

在研究初期，该研究团队先对近年来发展的一系列转移氢化催化剂进行了系统筛选，最终发现催化剂(R,R)-cat 6和(S,S)-cat 6表现出最优异的活性和非对映选择性，能够以大于99：1的选择性分别得到两种不同的氨基氯代醇2和3。通过对反应条件的进一步筛选和优化，发现当采用二氯甲烷（DCM）作溶剂时，能够得到最优的反应活性和选择性。

初步放大实验结果

该研究团队对于该合成方法的底物适用范围也进行了深入探究。在标准条件下，用(R,R)-cat 6作为催化剂，对于苯环上含有不同取代基的底物、杂芳环取代的底物以及烷基取代底物都能够取得优秀的对映选择性和反应活性。然而，对于苯环二取代的两个底物，非对映选择性相对较低。此外，该课题组也采用(S,S)-cat 6对几个代表性的底物进行探究，都取得了非常好的非对映选择性和反应活性。为了探索该反应的应用前景，他们还进行了放大实验探究，令人欣喜的是，实验结果与小试的结果完全一致。目前，该项目正在与国内有实力的生产企业商洽谈合作开发以及技术转让相关事宜，致力于打造有完全自主知识产权，安全、绿色、高质量和低成本的抗病毒药物原料药和关键中间体的高效合成路线。

张绪穆课题组2018级南科大-哈工大联合培养博士研究生王芳元为论文第一作者，张绪穆为论文第一通讯作者。该研究由张绪穆课题组与巴黎文理研究大学教授Virginie Ratovelomanana-Vidal合作完成。

张绪穆教授是不对称氢化领域的全球领军人物，他发展的手性催化技术已经被应用于几百吨/年的手性药物中间体和原料药的生产。张绪穆团队一直致力于药物绿色合成新工艺的开发，旨在大幅降低制造成本，提升产品质量。

2020年3月4日，国家卫生健康委员会发布了新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)，其中克力芝是抗病毒疗法所采用的主要药物。据悉，在过去两个月的临床实验中，该药物对多例新型冠状病毒感染患者表现出一定疗效。目前，张绪穆领导的南科大生物医药研究院的药物化学骨干力量谭斌、李闯创、徐晶、李迎君等教授正在联合南方科技大学第二附属医院(深圳市第三人民医院)院长刘磊团队等，进行瑞德西韦新工艺和新药开发以及克力芝类新药的开发，希望能够对新型冠病毒的治疗做出实质性贡献。

论文链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/CC/C9CC09793G#!divAbstract

供稿单位：化学系

编辑：刘馨