近日，南方科技大学生命科学学院生物系教授肖波研究团队发现了调节神经元(及其他类型的细胞)中一种全新的线粒体代谢活动的机制，该机制将神经活动与ATP产生过程耦联起来，为神经活动激发能量代谢提供新的诠释。该研究成果以“Rheb Mediates Neuronal-Activity-Induced Mitochondrial Energetics through mTORC1- Independent PDH Activation”为题，在线发表在国际期刊Developmental Cell。

大脑神经元是能量的巨大消耗者，神经元能量缺乏会造成严重后果，例如神经退行性病变。神经元如何平衡能量的消耗与产生仍然是未解之谜。研究团队最新发现Rheb在调控丙酮酸脱氢酶催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程中起着重要作用。普遍认为Rheb蛋白存在于溶酶体表面，并在其上活化mTORC1。研究团队曾发现Rheb介导生长因子和氨基酸活化mTORC1，并调控出生后大脑发育，如髓鞘形成。另外，研究团队利用生化分离技术和邻近连接技术（Proximity ligation assay ，PLA）证明Rheb也存在于线粒体基质中。敲除Rheb导致细胞中丙酮酸脱氢酶活性下降，乙酰辅酶A和ATP的水平降低。但Rheb的这个功能却和mTORC1无关。当用mTORC1抑制剂——Rapamycin和Torin1处理细胞后，丙酮酸脱氢酶磷酸化活性状态并没有发生变化；此外，在细胞中敲除mTORC1的核心元件——mTOR和raptor后，细胞的丙酮酸脱氢酶活性也没有发生改变。事实上，Rheb活化丙酮酸脱氢酶的这种新功能主要通过它与丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDP) 的结合实现。

图1. Rheb调节线粒体能量代谢的机制

图2. 神经活动、Rheb及PDH三者之间的关联性 

这项研究的共同通讯作者、约翰霍普金斯大学的Paul Worley教授在早期研究中发现神经活动会诱导神经元中Rheb的表达。现在研究进一步阐明了神经活动、Rheb及PDH三者之间的关联性，以及神经活动引起的ATP生成依赖Rheb:神经活动和代谢刺激诱导Rheb表达与PDH活性，进而增加线粒体能量代谢（如图2）。

Rheb调控PDH活性可能是细胞调节能量产生的普遍机制。一方面，Rheb通过不依赖于mTORC1的方式调控乙酰辅酶A的生成，为线粒体能量代谢提供原料；另一方面，Rheb活化的mTORC1调控线粒体的生成和活性。Rheb的双重作用使细胞高效率生成能量。Rheb调节乙酰辅酶A在细胞代谢和基因调控中具有广泛的作用，这一令人兴奋的发现将对生物医学研究领域产生重要影响。

肖波与Paul Worley为共同通讯作者。该研究得到了中国国家自然科学基金、深港脑科学创新研究院、深圳基础研究机构和深圳科技创新委员会资助。

文章链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580721001623?dgcid=coauthor

供稿单位：生物系

文字：于宗燕，王颖杰

通讯员：付文卿

编辑：吴一敏