近日，南方科技大学生命科学学院副教授姬生健课题组在学术期刊Advanced Science上在线发表了题为“The m⁶A Readers YTHDF1 and YTHDF2 Synergistically Control Cerebellar Parallel Fiber Growth by Regulating Local Translation of the Key Wnt5a Signaling Components in Axons”的研究论文。这一研究揭示了m⁶A阅读器蛋白 (reader) 调控信使核糖核酸 (mRNA) 在小脑颗粒细胞轴突中的局部翻译，进而调控轴突生长的新机制。

m⁶A是mRNA上的一种普遍存在的修饰，其修饰影响mRNA的剪切、转运、翻译以及降解等过程。姬生健课题组前期研究表明，m⁶A修饰在早期神经发育过程中发挥重要作用(Yu et al., Nucleic Acids Research, 2018; Zhuang et al.,Nucleic Acids Research, 2019)。m⁶A的擦除器（eraser）蛋白FTO通过调控GAP43 mRNA在轴突中的局部翻译，从而调控轴突生长。另外，他们发现m⁶A的reader蛋白YTHDF1通过控制Robo3.1 mRNA的翻译从而调控轴突导向的过程。但是，m⁶A的reader蛋白如何调控mRNA的局部翻译尚未可知。

课题组最新研究发现，m⁶A的reader蛋白YTHDF1和YTHDF2在小鼠小脑颗粒细胞的轴突中表达量较高。敲低YTHDF1或者YTHDF2后，颗粒细胞的轴突生长显著提高。通过多组学分析，他们发现了YTHDF1和 YTHDF2调控的关键靶mRNA分别是Dvl1和Wnt5a。有意思的是，Dvl1和Wnt5a是Wnt/Planar cell polarity (PCP)信号通路的关键分子。进一步研究发现，YTHDF1通过促进Dvl1 mRNA在轴突的局部翻译，而YTHDF2通过影响Wnt5a mRNA的稳定性而影响其在轴突中的局部翻译，从而协同调控轴突生长。

图1. YTHDF1和YTHDF2协同调控Wnt5a/PCP信号通路从而控制小脑颗粒细胞轴突生长

此外，在小鼠小脑颗粒细胞中特异性地敲除YTHDF1或者YTHDF2后，颗粒细胞的平行纤维（轴突）伸长被显著上调。令人意外的是，颗粒细胞的平行纤维与浦肯野细胞形成的突触的数量也显著的增加，最终导致条件性敲除的小鼠的运动平衡能力得到显著的提高。这些研究表明，YTHDF1和YTHDF2在生理条件下协同负调控小脑颗粒细胞的轴突生长。

图2. Ythdf1或者Ythdf2条件性敲除小鼠平行纤维显著增长，运动平衡能力显著提高

姬生健课题组南科大-港大联培博士毕业生余君、南科大2019级博士生佘元初以及原博士后杨立新为该论文的共同第一作者，姬生健为论文的通讯作者。南科大是论文第一单位。本研究得到了国家自然科学基金、深港脑科学创新研究院、深圳市基因调控与系统生物学重点实验室等的支持。

课题组迄今已在m⁶A修饰调控神经发育和功能领域取得了系列重要进展，因此近期被特约在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志撰写了一篇相关综述。该综述第一作者为余君，佘元初也作出了重要贡献，姬生健为通讯作者，南科大是论文第一单位。另外，课题组也在轴突内mRNA局部翻译领域取得了系列重要进展，因此最近在Cellular and Molecular Life Sciences杂志撰写了一篇相关综述。该综述第一作者为李立超，余君为同等贡献第一作者，姬生健为通讯作者，南科大是论文第一单位。值得一提的是，余君同学迄今已以第一作者（含同等贡献）分别在国际主流期刊Nucleic Acids Research、Development、Advanced Science、Frontiers in Cell and Developmental Biology和Cellular and Molecular Life Sciences发表了5篇研究论文和综述。她也被评为2021届南方科技大学“研究生十佳毕业生”。

论文链接：

AS: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101329

FCDB: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.679662/full

CMLS: https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-021-03995-4 

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：朱增光