近日，南方科技大学生命科学学院神经生物学系姬生健副教授课题组在学术期刊Molecular Psychiatry上在线发表了题为“YTHDF2 in dentate gyrus is the m⁶A reader mediating m⁶A modification in hippocampus-dependent learning and memory”的研究论文。该研究发现m⁶A修饰阅读器蛋白YTHDF2在小鼠海马依赖性学习和记忆中发挥重要作用。

海马体是大脑中负责编码和存储不同的记忆的重要结构。哺乳动物海马体由三个主要亚区DG（齿状回），CA3，和CA1构成。这三个亚区互相链接并与大脑皮层神经元形成神经网络以支持记忆的编码和储存。N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) 是最丰富的 RNA 修饰，在表观转录组水平上调节 RNA 的命运并通过其阅读器蛋白参与调节调节神经系统的发育和功能 。但是由于领域内前期研究的局限性，m⁶A修饰的哪种阅读器参与海马体相关的记忆储存尚且存疑，在此过程中哪个海马体亚区起重要作用也有待研究。

为了回答上述问题，姬生健课题组分别构建了 DG、CA3 和 CA1 区域特异性Ythdf1和 Ythdf2敲除小鼠。与之前的报告结果不同，他们发现从海马体的三个亚区条件性敲除 Ythdf1 不会损害空间学习和记忆，只有 DG 特异性而非 CA3 或 CA1 特异性 Ythdf2敲除小鼠显示出记忆缺陷。为了探究其背后的调控机制，他们首先研究了DG区域颗粒细胞神经元产生及其轴突和树突的发育，发现DG中Ythdf2 的缺失导致颗粒细胞神经元轴突苔藓纤维过度生长并进一步导致产生于其上的DG-CA3 兴奋性突触形成及功能性缺陷。 其次他们结合RNA-seq技术和体内外实验，确定并验证了 DG 中的 YTHDF2 通过控制其 m⁶A 修饰的靶mRNA的稳定性来调节苔藓纤维的生长，这些靶mRNA编码促进轴突生长和伸长的蛋白质。

本研究证明了 DG 中的 YTHDF2为唯一能够单独影响记忆产生的的 m⁶A 阅读器，补充并拓展了领域内对m⁶A修饰对记忆形成的作用的认知，为神经发育和功能领域内的研究提供了新的研究思路。审稿人给予了高度评价，说“This (study) overturns the dogma in the field”“This study will no doubt be a landmark in the field”。

南科大为论文第一单位。姬生健课题组南方科技大学-香港科技大学联培博士生（现南方科技大学博士后）庄梦茹，西南医科大学附属医院神经外科讲师耿潇齐，姬生健课题组原高级研究助理韩鹏，南方科技大学硕士研究生车鹏飞、梁芳昊和西南医科大学硕士研究生刘超为论文的共同第一作者，多位实验室前成员也为推进这一历时多年的课题做出贡献。姬生健与西南医科大学医学电生理学教育部重点实验室研究员董伟为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、深港脑科学创新研究院、深圳市基因调控与系统生物学重点实验室等单位的支持。

截至目前，姬生健课题组已经在m⁶A修饰调控神经发育和功能领域发表了6篇研究论文，成为国际上该领域最重要的实验室之一。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-01953-z

供稿单位：生物系

文字：庄梦茹

通讯员：付文卿

编辑：杨奂彦