近日，南方科技大学化学系教授李闯创团队在国际顶级综述性期刊Chemical Reviews上发表了题为“Strategies and Lessons Learned from Total Synthesis of Taxol”的特邀综述性文章。首次系统总结了近三十年来紫杉醇的全合成进展，侧重从合成策略和经验教训方面进行陈述和点评，论文对紫杉醇从发现到成为明星抗癌药的传奇发现和全合成之旅进行了回顾，并展望了未来该领域的研究方向。

导图：紫杉醇研发历程关键时间节点图

目前，紫杉醇（Taxol）是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为是近20年内最有效的抗癌药物之一，同时也是是全球销量第一的植物抗癌药。紫杉醇在临床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗的一线药物，其国际医药市场需求巨大。

紫杉醇的传奇之旅始于1962年。当年8月，美国植物学家Barclay开始从华盛顿州收集短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮和枝叶，其提取物后续被发现具有良好的生物活性。短叶红豆杉，是第四纪冰川遗留下来的活化石植物，广泛分布于美洲、欧洲和亚洲，在地球上已有250万年的生存历史。红豆杉生长速度缓慢，从小树苗长成大树需要数百年，被称为植物中的“大熊猫”。

1971年，美国分析化学家Wani博士首次通过X射线衍射和核磁共振分析，完全确定了紫杉醇的结构：紫杉醇（图1）具有一个独特的6-8-6-4四环骨架，含有高达11个立体手性中心，且高度氧化。化学家们无不感叹，紫杉醇是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。

图1. 紫杉醇的结构（图片来源：Chemical Reviews）

1979年，美国叶史瓦大学的分子药理学家Horwitz博士在Nature上撰文，首次阐明了紫杉醇的独特抗癌机理。紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚。

1989年，NCI决定将紫杉醇的后期开发权转交给在抗癌药物研发方面具有丰富经验的百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司。

1990年，美国佛罗里达州立大学的Holton团队开发了一条高效的商业化的半合成路线，并最终被BMS公司所采用，成为商业化生产紫杉醇的替代路线。值得一提的是，Holton教授通过向BMS公司转让其紫杉醇半合成的专利获得了巨额财富，Holton教授及其工作单位佛罗里达州立大学获得了超过3.5亿美元的收入。2008年，美国Phyton Biotech公司通过培养红豆杉的树皮细胞生物合成紫杉醇，拥有7万5千升的产能设施（2008年数据），年产能超100千克紫杉醇。

1992年，美国FDA批准紫杉醇注射液上市，用于治疗晚期卵巢癌。经过BMS公司近10年的努力，紫杉醇已经成为在非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和恶性黑色素瘤等诸多癌症的治疗用药。在2001年的销售巅峰时期，年销售额达到20亿美元，成为名副其实的重磅明星抗癌神药。

后续有多个紫杉醇及其类似物被开发为药物并上市。比如：多西他赛（1996年上市），白蛋白紫杉醇（2005年上市）和卡巴他赛（2010年上市）。

有机合成化学家们从上个世纪八十年代开始探索紫杉醇的全合成，紫杉醇的全合成在上个世纪九十年代成为了有机全合成的“圣杯”，全世界所有做有机全合成的课题组都期望想参与进来，以期证明自己能够挑战这个全合成的“珠穆朗玛峰”。因此，紫杉醇也被公认为历史上最难合成的分子之一。

从1980年至今，已有40余年，超过60个课题组参与其中。在此期间，一共开发了11条不同的全合成路线（图2），但是都没能够成为大量合成紫杉醇的替代方案，主要是由于路线比较长，目前最短的全合成路线是南方科技大学李闯创团队的合成方案，总的效率相比之前的方案有大幅度提高。

回顾紫杉醇的全合成之旅，不难发现，紫杉醇的全合成是极具挑战的。至今，在这11个完成全合成的研究团队中，有6个是美国化学家，有4个是日本化学家，有且仅有1个是中国化学家。这些研究团队均是世界著名的顶尖合成化学家，如：Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kishi、Baran等，他们不仅是紫杉醇全合成领域的开拓者，同时也是引领当代合成化学发展的大师。

图2. 全球科学家对紫杉醇的全合成的总结表

值得一提的是，在抗癌药物紫杉醇的全合成中，合成化学家经历了漫长而曲折的探索过程，很多课题时间跨度长达十几年，正是这种不屈不挠的拼搏精神和持之以恒的坚持精神，才造就了甚为丰富的紫杉醇合成化学经验，也成为了后来研究者的宝贵财富，同时也培养了无数优秀的合成化学家与药物化学家。

南方科技大学化学系研究副教授闵龙、汉京春和研究助理教授张问为共同第一作者，李闯创为论文唯一通讯作者。化学系2022级博士研究生顾辰辰和高级研究学者邹云彭为该论文也做出重要的贡献。南科大是论文第一单位。该研究得到了国家杰出青年基金、深圳湾实验室的支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.2c00763 

供稿：理学院

通讯员：陈艺晴

主图：丘妍

编辑：朱增光