近日，南方科技大学化学系贾铁争副教授课题组报道了高化学选择性和高对映选择性的次磺酰胺Chan-Lam偶联S-芳基化反应，突破了Chan-Lam偶联难以应用于手性转换的传统桎梏，成功制备了传统氧化策略难以获得的硫手性芳基硫亚胺，相关研究成果以“Enantioselective Chan-Lam S-arylation of sulfenamides”为题发表在自然子刊Nature Catalysis上。

硫手性分子广泛存在于天然产物中，对药物开发也具有重要作用（图1a）。其中，硫亚胺是一类具有S(IV)-立体中心的手性分子，是亚砜的氮杂类似物，在化学和生物学上具有重要的应用价值。然而，由于手性硫亚胺的合成报道较少，限制了对其生物活性的探索。在传统的合成方法中，手性硫亚胺主要通过硫醚对映的选择性氧化来制备，这依赖于催化剂对硫原子上两个取代基团的差异性识别。因此，手性芳基烷基硫亚胺以及二烷基硫亚胺可以实现高对映选择性制备，而二芳基硫亚胺由于两个芳基的大小差异很小，对映选择性较差（图1b）。因此，发展一种具有广泛官能团兼容性和高对映选择性的硫手性芳基硫亚胺合成策略仍然是一个挑战。

图1. 本研究的背景和概念设计

Chan-Lam偶联反应具有反应条件温和、官能团兼容性广、催化体系简单且生物友好等优点，是构建碳杂键的高效工具。绝大多数的Chan-Lam偶联具有无需外加配体的简单催化体系，但缺乏可供调控的手性因素。尽管溶剂、碱或者催化剂的阴离子均可以高效促进该反应的进行（图1c），但也产生了难以克服的消旋背景反应，限制了Chan-Lam偶联在不对称催化领域的应用。

基于课题组的前期积累，本研究提出了对映选择性的次磺酰胺Chan-Lam偶联S-芳基化构建硫手性芳基硫亚胺的新策略。首先，为了克服底物配位产生的消旋背景反应，更易于引入外加配体参与催化过程，因而选用无配位作用的N-芳基次磺酰胺作为反应底物。其次，发展可以提供适宜手性环境的配体，达到优异化学选择性和对映选择性的双重调控，是实现次磺酰胺与芳基硼酸不对称S-芳基化的核心挑战。

在本研究中，贾铁争课题组报道了一例新颖的高化学选择性和高对映选择性次磺酰胺与芳基硼酸的不对称Chan-Lam偶联反应，该反应制备了一系列传统氧化策略难以获得的硫手性二芳基、芳基烷基硫亚胺。新发展的2-吡啶基-N-苯基二氢咪唑配体和铜金属中心形成了良好的手性环境和高反应活性，有效抑制了外消旋背景反应，实现了优异的对映选择性控制。使用该种策略，单个手性配体可以通过互换次磺酰胺和芳基硼酸底物的芳基即可获得相反构型的对映体产物。硫亚胺产物中的2-吡啶保护基可以脱除，从而进一步转化为一系列硫手性S(IV)和S(VI)衍生物。此外，利用该对映选择性Chan-Lam偶联技术作为关键步骤，成功合成了两个生物活性分子的硫亚胺类似物。与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski教授合作展开的理论计算研究表明，Cu(II)复合物的歧化过程先于次磺酰胺的脱质子化过程，是实现非常规化学选择性C-S键优于C-N键的关键，而优异的对映选择性源于过渡态之间的熵差。本文发展的对映选择性Chan-Lam偶联反应，有望成为有机合成及药物化学中制备手性骨架的有力工具。

南科大化学系博士后梁庆金、化学系博士生张昕平，宾大化学系博士后Madeline Rotella为共同第一作者，南方科技大学为论文第一单位，贾铁争与宾夕法尼亚大学化学系Marisa Kozlowski教授为论文共同通讯作者。南科大化学系硕士生徐泽宇也作出了重要贡献。此项研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新委员会以及美国NIH等项目的大力支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01213-5

供稿：化学系

通讯员：李原晓

主图：丘妍

编辑：任奕霏