2025年8月1日，南方科技大学医学院助理教授王子龙、南方科技大学第一附属医院麻醉科教授吴超然和深圳市南山区人民医院副研究员蒋昌宇联合研究团队在Nature communications杂志在线发表了题为“Neuropeptide Y neurons mediate opioid-induced itch by disinhibiting GRP-GRPR microcircuits in the spinal cord”的研究论文。该研究系统揭示了临床常用的阿片类镇痛药物引起瘙痒副作用的细胞分子和神经环路机制。

阿片类药物是临床上广泛使用的强效镇痛药物，主要通过μ阿片受体（μ opioid receptor, MOR）产生镇痛作用。然而，阿片类药物长期使用会引起耐受、成瘾、瘙痒、便秘和呼吸抑制等副作用，导致患者不得不中止使用药物，从而引发患者身心遭受痛苦。临床上，瘙痒是阿片类镇痛药物引起的一种非常普遍的副作用。由于MOR介导瘙痒的机制尚不明确，使得迄今为止缺乏有效防治阿片类药物引发瘙痒副作用的手段，故此厘清MOR介导瘙痒的神经机制具有重要的科学意义和临床价值。

图1.脊髓背角NPY抑制性中间神经元上的MOR介导阿片类药物引起瘙痒

该研究揭示了NPY⁺神经元及其下游环路在介导阿片类药物诱导瘙痒中的机制。在脊髓背角中，MOR对瘙痒神经环路具有重要调控功能的NPY阳性神经元进行大量表达，在NPY神经元上条件性敲除MOR（Npy^Cre;Oprm1^fl/fl）则完全阻断了阿片类药物引起的瘙痒反应。这表明NPY⁺抑制性神经元上表达的MOR介导了阿片类药物引发的瘙痒反应。

图2.吗啡抑制脊髓背角NPY抑制性中间神经元的兴奋性

研究通过离体电生理实验表明，阿片类药物吗啡能够通过激活NPY⁺神经元上表达的MOR降低该神经元的兴奋性。这可能进一步解除对脊髓瘙痒环路的抑制，引发瘙痒反应。另外，鞘内注射NPY1R的激动剂可以抑制吗啡引起的瘙痒，这表明NPY-NPY1R系统参与了吗啡引起瘙痒的通路。

图3.NPY抑制性中间神经元上的MOR激活去抑制GRP⁺中间神经元

胃泌素释放肽(Gastrin releasing peptide，GRP)及其受体GRPR在痒觉通路中扮演着重要的角色。顺行和逆行病毒示踪表明，NPY⁺神经元与GRP⁺神经元之间存在单突触连接，并且Npy1r和Grp在脊髓背角中具有高达66%的共表达。值得注意的是，在对GRP⁺中间神经元进行剔除（Grp^Cre;iDTR）、化学遗传学抑制（Grp^Cre;hM4Di）和条件性敲除（Vglut2^Cre;Grp^fl/fl）后，吗啡引起的瘙痒显著减少，表明GRP⁺神经元是NPY⁺神经元的直接下游神经元，介导了吗啡引起的瘙痒副作用。吗啡通过抑制NPY⁺神经元的兴奋性，使得GRP⁺神经元接收来自NPY⁺神经元的抑制性输入减少，从而实现对GRP–GRPR痒觉通路的“去抑制”。

图4.鞘内注射阿片类药物引起瘙痒的脊髓微环路机制示意图

综上，该研究揭示了阿片类药物通过NPY抑制性神经元表达的MOR抑制了NPY抑制性神经元的活动，进而“去抑制”了其下游的GRP–GRPR痒觉环路，诱发瘙痒反应的脊髓微环路机制。此外，该研究还揭示了靶向NPY或GRP系统可能成为未来缓解阿片诱导瘙痒或治疗慢性瘙痒的新前景。

南方科技大学医学院22级博士研究生曾倩、22级硕士研究生李逸潼和22级博士研究生武怡菲为该论文的共同第一作者。南方科技大学医学院神经系助理教授王子龙、南方科技大学第一附属医院麻醉科教授吴超然和深圳市南山区人民医院副研究员蒋昌宇为该论文的共同通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。本研究得到国家自然科学基金、广东省科技厅、广东省自然科学基金、深圳市科创委、深圳市医学院医学研究基金的支持。

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62382-w

供稿：医学院

通讯员：李璐

主图：丘妍

编辑：任奕霏