近日，南方科技大学理学院化学系讲席教授谭斌团队与加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授团队合作，在N-立体中心手性分子的催化不对称合成方面实现重大突破。相关研究成果以“不对称有机催化控制三角锥形氮中心手性”（Controlling pyramidal nitrogen chirality by asymmetric organocatalysis）为题，发表于国际顶级学术期刊《自然》（Nature）。该研究实现了N-手性化合物的首例催化不对称合成，为后续相关研究提供了重要基础与方向。

尽管经过数十年的研究，N-手性的探索却一直停留在结构稳定性层面，其手性来源主要依赖于化学拆分。长期以来，化学界不断尝试实现其不对称合成，然而，由于N-立体中心的翻转能垒较低，构型难以稳定，这成为该领域的一大挑战。相关研究始终未能突破环状分子体系的局限，并普遍面临诸如需使用过量手性试剂、立体选择性偏低等问题（图1b）。因此，发展针对非环状N-手性的高效、高选择性催化不对称合成策略，仍是该领域一项亟待突破的挑战。

图1. 研究背景

根据文献与理论计算研究结果，在氮原子上引入强电负性取代基有利于提高其手性翻转能垒。例如，普通三级脂肪胺的翻转能垒约为20–25 kJ/mol；引入烷氧基后，能垒可升至40–44 kJ/mol；进一步氯代后，能垒提高至75–80 kJ/mol；而将氯原子替换为电负性更强的氧原子时，消旋能垒可进一步提升至95–100 kJ/mol（图2a）。值得注意的是，在羟胺类化合物氯化过程中，分子从非手性逐渐转化为手性。尽管结构的不稳定性和相对较低的消旋能垒使得其对映体难以在室温下分离，但这一转变过程为催化不对称合成非环状N-手性分子提供了理论依据：通过催化不对称氯化反应（Catalytic Asymmetric Chlorination, CAC），可增强氮原子立体中心的构型稳定性；同时，不对称卤化反应在构建碳立体中心方面已取得众多成果，并衍生出多种催化模式，这也为N-手性的不对称控制提供了可能。

图2.反应设计

基于上述思路，谭斌课题组提出通过不对称氯化反应合成极具挑战性的非环状N-手性氯代羟胺。为进一步稳定并分离手性产物，他们设计利用亲核取代反应捕获不稳定的手性中间体B，从而获得结构和构型更稳定的N-手性分子（图2b）。该过程中成功实现手性转移的关键在于亲核取代需严格遵循SN2反应机理，且反应速率应远大于中间体B的消旋速率。然而，该设想在实际实施中面临三重挑战：1）氮手性中心由于孤对电子的存在及较低的空间位阻，在体系中难以实现高效、高选择性的立体化学控制；2）中间体B本身结构不稳定，易发生多种副反应；3）其较低的消旋能垒极大增加了手性转移的难度。

经大量尝试，该团队基于自主开发的手性磷酸催化剂库，成功实现了羟胺类底物的催化不对称氯化反应。通过在底物中预先引入羟基，实现了反应速率显著提升的分子内亲核取代，从而顺利完成手性传递，最终获得构型稳定的N-手性化合物（图2c）。

经过系统的反应条件优化，研究团队最终采用空间位阻较大的手性磷酸（CPA）作为催化剂。通过不对称卤化—分子内亲核取代两步串联反应，成功实现了21个N-立体中心为唯一手性元素的1,2-oxazolidines类化合物的高对映选择性合成，该策略展现出良好的底物适用性和官能团兼容性。所得产物的分子结构及绝对立体构型通过单晶X射线衍射分析得以确认，晶体结构清晰显示了产物中氮原子呈三角锥几何构型，并作为分子中唯一的手性元素存在。

图3.有机催化不对称控制N-手性

尽管三元环的张力效应使N-氯代氮杂环丙烷的构型稳定性相较于无环类似物有所提高，但对于邻位含有双苄基或双苯基取代的衍生物，在室温下仍可观察到显著的消旋现象（在异丙醇中放置24小时后，对映体过量（ee）值分别下降21%和34%）。为克服这一问题，研究团队通过在氮原子邻位引入刚性螺环结构，成功实现构型稳定性的显著提升（相同条件下ee值仅损失1%，图3b）。在前期工作基础上，研究团队对反应体系进行微调，在相同手性磷酸催化下，于氯仿溶剂中反应5分钟，顺利实现了氮杂环丙烷类化合物的高对映选择性氯化反应，所得产物的ee值均大于90%。

研究团队结合控制实验与DFT理论计算（由K. N. Houk教授团队完成），对反应机理进行了深入探究，证实立体选择性决定步骤为氯化反应，后续分子内亲核取代遵循S_N2机制，从而确保了手性信息的有效传递。

南方科技大学为论文第一单位及通讯单位，谭斌讲席教授为第一通讯作者，加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授为共同通讯作者，南方科技大学光明高等研究院研究助理教授吴三、陈鹏全以及加州大学洛杉矶分校博士后段梦（理论计算）为共同第一作者。南方科技大学化学系博士后蒋鹏英（香江学者）、深圳格拉布斯研究院研究教授向少华和加州大学洛杉矶分校博士周清扬也作出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、新基石科学探索奖、广东省基础与应用基础基金、深圳市孔雀团队及高水平专项资金等项目的大力支持。

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供稿：理学院

通讯员：陈艺晴

编辑：任奕霏