近日，南方科技大学理学院化学系刘心元讲席教授、顾强帅副教授、董哲副教授与浙江大学洪鑫教授组成的联合团队，在高活性自由基不对称转化领域取得重要进展。相关成果以“铜催化兼容高活性自由基的不对称交叉偶联反应（Cu-catalyzed asymmetric cross-coupling reactions tolerant of highly reactive radicals）”为题，在《自然-化学》（Nature Chemistry）上发表。

有机合成中的普适性策略是功能分子构建的关键基础，持续牵引化学及其交叉学科的发展。然而，在催化不对称反应中实现真正的普适性策略尤为艰难：需要在广泛底物范围内同时满足获得高收率与高选择性的条件，而这往往受制于对映选择性优化所涉及的多重变量与耦合效应。该难题在以自由基为代表的高活性物种中更为突出，其瞬时生成与快速成键的特性严重限制了立体化学调控。传统的不对称自由基成键过程——偶联、加成与取代，多依赖前手性自由基（或其偶联体）与手性催化剂的瞬时立体识别，但这类过程活化能垒普遍偏低，难以在竞争的非对映过渡态之间建立足够能量差，因而对高度不稳定、反应性极高的自由基往往仅给出有限的对映选择性。对于更不稳定的叔丁氧基与苯基自由基，不对称转化的可靠范例迄今尚付阙如。基于此，发展兼具普适性与高对映控制力的催化不对称自由基体系，具有重要且紧迫的现实意义。

研究团队提出以顺序“立体识别—手性转移”策略破解高活性自由基的立体识别难题。该策略首先在自由基介入之前，使前手性或外消旋底物与手性金属催化剂配位，生成催化剂结合的手性中间体，提前建立稳健的手性中心。该中间体建立高立体专一性自由基取代过程（可表现为构型保持或构型反转），以实现高效手性转移。由于复合物形成步骤的活化能垒通常高于后续自由基成键过程，更易在配位阶段对特定非对映体获得足够高的立体选择性，从源头抑制非目标通道。由此，该策略将手性控制的重点由高活性自由基本身转移至相对稳定中间体，以实现对以往高度挑战的高活性自由基的手性控制。

基于上述设计，本研究建立了一种普适性的催化不对称自由基耦联平台。该平台以γ-氨基羰基醇、β-氨基羰基次膦酸与N-酰基次磺酰胺为底物，结合多类亲电试剂，通过“铜催化对映选择性手性中心拆分/构建”与“铜介导手性转移的自由基取代”进行有机衔接，有效克服高活性自由基体系中的立体识别难题（图 1）。该方法对底物具有较为广泛的适用性，可高效偶联50余种碳、氮、氧、硫、磷中心自由基（包括高活性的甲基、叔丁氧基与苯基自由基），实现以碳、磷、硫为手性中心的对映选择性构建，从而合成多样化且对映选择性优异的手性化合物。值得注意的是，该策略不仅为碳/磷/硫立体中心的合成提供了统一平台，还实现了抗癌药物氟维司群的高立体选择性的高效合成（该商业化药物目前仍以非对映异构体混合物的形式存在），对医药化学及相关领域的手性分子制备具有重要意义。同时，本策略为拓展至自由基以外其他高活性物种的高对映选择性方法学提供了可行思路，进一步促进了不对称自由基化学的发展。

图1. 铜催化兼容高活性自由基的不对称交叉偶联反应

南方科技大学化学系研究助理教授范立文，原南科大化学系博士后唐俊斌、博士后高增、博士后刘吉人和南科大毕业博士生王立磊为本文共同第一作者。董哲副教授、顾强帅副教授、刘心元讲席教授以及浙江大学洪鑫教授为本论文共同通讯作者。南科大为论文第一单位与通讯单位。该研究得到了科技部、国家自然科学基金项目、新基石科学基金会科学探索奖、广东省广创团队、广东省基础与应用基础研究基金委员会、深圳市科创委和南方科技大学的资助和支持。

供稿：化学系

文字：范立文

通讯员：陈敏

编辑：任奕霏