近日，南方科技大学生命科学学院神经生物系魏志毅副教授课题组联合深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃课题组在学术期刊 Nature Communications 上发表题为“Structural basis of calcium-dependent C1ql1/BAI3 assemblies in synaptic connectivity”的研究论文，首次解析了神经分泌蛋白 C1ql1 六聚体及其与黏附型G蛋白偶联受体 BAI3 复合物的高分辨率结构，揭示了 C1ql1 和钙离子介导的蛋白集簇化在突触发育成熟过程中的分子机制。

大脑如同一个精密运转的“超级网络”，数以百亿计的神经元是搭建网络的核心“节点”，而突触则是连接节点、传递信号的关键“桥梁”。神经递质作为“信号使者”，从突触前端释放后，需精准对接突触后端的受体，才能完成兴奋或抑制信号的传递，维系大脑的正常功能。在这张复杂网络的搭建与成熟过程中，突触黏附分子与神经分泌蛋白如同“桥梁搭建工”，通过巧妙的“桥接”作用连接突触前后两端，保障神经发育的有序进行。

近年来，一类名为 C1ql 家族的神经分泌蛋白进入研究人员视野，它们在多个脑区的突触连接发育中扮演着关键角色。其中，C1ql1 蛋白与突触后膜上的黏附型G蛋白偶联受体 BAI3 分子的相互作用，更是维系下橄榄核攀爬纤维（Climbing fiber, CF）与小脑中浦肯野细胞（Purkinje Cell, PC）突触连接“生死存亡”的核心。一旦二者发生突变，大脑的感官感知、运动学习等重要功能便会受创。然而，对于 C1ql1 蛋白如何与 BAI3 受体组装形成稳定的突触黏附复合物，进而促进突触发育，依然缺乏具体的分子机制解释。

图1.C1ql1-gC1q晶体和分子模拟结果揭示其钙离子依赖的三聚体-六聚体动态转变属性

魏志毅课题组与张勃课题组历经多年合作攻关，从结构与功能双重维度，成功揭示了这一分子机制。研究团队的首个重要发现是 C1ql1 蛋白的 gC1q 结构域的“变身”能力：除了已知的三聚体形式，它还能发生六聚体组装模式。通过解析该结构域六聚体的高分辨率晶体结构，科研人员看清了其“变身”细节——两个三聚体通过结构域交换，形成稳定的六聚体。后续的生化实验与分子模拟进一步发现，钙离子浓度的变化，能驱动 gC1q 结构域在三聚体与六聚体之间转换（图1）。

图2. C1ql1-gC1q六聚体和BAI3复合物的冷冻电镜结构

为了摸清 C1ql1 与 BAI3 的协作关系，研究团队重组了 BAI3 的胞外结构域与 gC1q 六聚体的复合物，并借助冷冻电镜单颗粒技术，在原子层面绘制出两者相互作用的模式。有趣的是，复合物的组装同样离不开钙离子的介导：钙离子定位于两者相互作用的介面，通过形成配位连接，维系两者之间的稳定结合（图2）。依据结构信息，科研人员从生化、细胞到小鼠实验的多个层面进行验证，进一步发现 gC1q 结构域的这种三聚体与六聚体之间的转换，对突触黏附复合物的组装和调控至关重要，一旦破坏这一转换就会导致突触形成缺陷。

图3. C1ql1多聚簇状模式促进其与BAI3的相互作用并支持CFs-PCs突触发育

科研人员进一步重组表达并纯化了 C1ql1 全长蛋白，通过负染电镜技术观察到 C1ql1 蛋白在C端 gC1q 结构域形成六聚体的基础上，还能通过其N端区域形成分子间二硫键，从而将多个 C1ql1 蛋白分子像串珠子一样连接成更高阶的线性簇。后续的细胞与小鼠实验证实，这种高聚簇状体的形成，如同为突触间隙的 C1ql1 蛋白搭建了“集结平台”，能大幅提升其与突触后膜 BAI3 受体的结合效率，进而有力推动攀爬纤维与浦肯野细胞之间神经突触的发育与成熟（图3）。

该研究不仅首次揭示了 C1ql1-BAI3 突触黏附复合物的多重组装机制及钙离子在其中的核心调控作用，更为理解大脑中广泛存在的分泌因子如何调控突触发育提供了新的视角。研究团队还将通过进一步解析不同 C1ql 蛋白所介导的突触黏附复合物组装机制，为更全面地揭示大脑突触发育与稳态维持的分子蓝图提供支撑。

南方科技大学生命科学学院博士生廖亮宇、北京大学化学生物学与生物技术学院韩颖博士（现为深圳湾实验室博士后）、南方科技大学生命科学学院研究副教授牛锋锋和深圳湾实验室系统与物理生物学研究所副研究员王英杰为论文共同第一作者，魏志毅和北京大学化学生物学与生物技术学院/深圳湾实验室特聘研究员张勃为论文通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。本项研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省基础与应用基础研究基金、广东省珠江人才计划、深圳科技计划项目、深港脑科学创新研究院、深圳市生物大分子组装和调控重点实验室、深圳湾实验室重大项目、南方科技大学生物电镜研究院、南方科技大学冷冻电镜中心和分析测试中心的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66254-1

供稿：生命科学学院

通讯员：李沐涵

主图：丘妍

编辑：曾昱雯