近日，南方科技大学医学院生物化学系、稳态医学研究院助理教授洪鑫联合空军军医大学西京医院郭伟楠副主任医师、中国科学院深圳先进技术研究院余皓教授等团队在国际肿瘤学期刊 Cancer Research 在线发表了题为“Cortactin Suppresses mTOR-Dependent Senescence in Circulating Tumor Cells”的研究论文。

该工作首次发现细胞骨架调控蛋白 Cortactin 在黑色素瘤循环肿瘤细胞（CTCs）中通过维持晚期内体（late endosome）稳态，抑制 mTOR/p53 依赖的衰老程序，从而帮助癌细胞在血液循环这一高应激环境中完成远端转移。更重要的是，研究团队提出一种创新的“诱导衰老+清除衰老细胞”序贯治疗策略，显著抑制血行转移。

图1 敲低Cortactin表达诱导黑色素瘤CTC发生衰老

图2 Cortactin敲低引起晚期内体聚集并激活mTOR/p53信号通路

CTCs是从原发肿瘤脱落进入血液的“转移种子”，但绝大多数因氧化应激、免疫攻击或细胞衰老而死亡。研究发现，相较于其他肿瘤类型的 CTCs，黑色素瘤 CTCs 高表达 cortactin，后者与黑色素瘤患者的OS，DMFS 呈负相关。敲低 Cortactin 的表达可显著地诱导患者来源的黑色素瘤 CTC 细胞系发生衰老，表现为 p53/p21通路激活、G0/G1细胞周期阻滞、SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）基因集表达升高、SA-β-gal 染色阳性、Ki-67与lamin B1表达下降，并伴随线粒体活性氧（mtROS）显著升高（图1）。高 SASP signature 与患者更好的OS相关（图1）。进一步的机制研究发现，Cortactin 可定位于晚期内体上，对内体结构与功能稳态至关重要。敲低 Cortactin 可引起晚期内体异常聚集，后者富集并激活 mTOR，进而磷酸化激活p53，引起 p53 依赖的 CTC 衰老。多种 mTOR 抑制剂均可降低 p53/p21信号通路并对抑制细胞衰老表型（图2）。另外，研究揭示了一个p53与 mtROS 之间的正反馈环路，该环路对维持 CTCs 衰老状态的稳定性不可或缺（图4）。

Cortactin 敲低引起的 CTC 衰老高表达 BCL2L1 基因（编码Bcl-xl），衰老细胞有可能利用该基因的高表达发挥抗细胞凋亡维持细胞存活。基于此，研究团队设计了一种两步序贯疗法：首先通过抑制 Cortactin 功能诱导 CTCs 进入衰老状态，随后使用 Bcl-xL 抑制剂 ABT-263（作为 senolytic 药物）选择性清除这些衰老 CTCs（图3）。该策略在动物模型中显著减少了 CTCs 的数量，并有效抑制了血行转移的发生。

图3 Cortactin 敲低诱导黑色素瘤 CTC 衰老+衰老细胞清除剂的序贯疗法抑制肿瘤生长与转移

在一项前瞻性黑色素瘤患者队列中，外周血中 SA-β-gal 阳性衰老 CTCs 的比例与治疗抵抗及疾病进展显著相关，提示这类“休眠但未死亡”的衰老CTCs可能是肿瘤复发与转移的潜在隐患（图3 p-r）。

图4 图解 Cortactin/mTOR/p53/mtROS 信号通路轴对黑色素瘤 CTC 衰老调控及序贯疗法

本研究不仅揭示了 Cortactin/mTOR/p53/mtROS 轴在调控 CTCs 命运中的核心作用，更提出“先诱导衰老、再精准清除”的抗转移新思路（图4）。该成果为开发针对循环肿瘤细胞的新型干预手段提供了重要理论基础和潜在药物靶点。

南科大研究助理教授胡坚杨、南科大-首都医科大24级联合培养博士研究生张斌羽、南科大25级博士研究生黄官印和暨南大学22级博士研究生陈俊豪（南科大访问学生）为论文共同第一作者。洪鑫、郭伟楠、余皓为论文共同通讯作者。南科大为论文第一单位。该项目获得了国自然基金、广东省自然基金、深圳市科创委以及南科大医学院-上医健联合实验室等项目的资助。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41418100/

供稿：生物化学系

通讯员：杨玲

主图：丘妍

编辑：曾昱雯