近日，南方科技大学医学院生物化学系、稳态医学研究院助理教授洪鑫联合中南大学湘雅医学院神外主治医师谭军团队、空军军医大学西京医院郭伟楠副主任医师、中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任医师郭灵团队在 Journal of Hematology & Oncology 杂志在线发表了题为“CBX3 confers ferroptosis resistance during blood-borne metastasis”的研究论文。

该研究利用单细胞转录组学分析结合功能和临床验证，系统地阐述了脑转移中循环肿瘤细胞 CTCs 通过转录因子染色框同源物3（CBX3）调控谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）表达帮助 CTCs 逃避铁死亡过程，促进 CTCs 在血行转移中存活并完成远端转移。重要的是，研究团队提出了对 CBX3⁺GPX4⁺ CTCs 进行动态监测是针对病人血行转移的有效的液体活检指标。

CTCs 是从原发肿瘤脱落进入血液的“转移种子”， 但绝大多数因氧化应激、免疫攻击等因素导致细胞内活性氧（ROS）水平升高、线粒体功能失调，引发细胞死亡。脑转移是癌症相关死亡的主要原因之一，研究团队对4名发生脑转移的肺癌患者全血样本进行循环肿瘤细胞（CTCs）分离，并分别对 CTCs 及脑转移灶组织样本进行了单细胞测序分析（图1）。团队在四名患者中分离1153个 CTCs，并通过肿瘤标志物（EPCAM、KRT18、KRT8）的 mRNA 表达水平（图1E）、基于抗体衍生标签技术 ADT 的 EPCAM 蛋白表达水平（图1F）、染色体不稳定性与拷贝数变异推断（图1H-I）、肿瘤体细胞突变鉴定（图1K）等方式证明所分离 CTCs 的肿瘤细胞身份。

图1 肺癌脑转移患者的循环肿瘤细胞（CTCs）单细胞组学特征分析

在机制层面，团队发现倾向于向脑转移的 CTCs 常处于抵抗铁死亡的状态，其内转录因子 CBX3 表达显著上调，且与抗铁死亡关键因子 GPX4 的表达密切相关。在功能上，CBX3 通过调节 GPX4 的表达来保护 CTCs 免受铁死亡影响。在肺癌 H1975 细胞系与黑色素瘤 A375 细胞系中，敲低 CBX3 促进肿瘤细胞铁死亡过程，并显著降低了肿瘤细胞的存活和侵袭性。相反，CBX3 的过表达促进肿瘤体外的抗铁死亡、生长、迁移和侵袭过程，以及体内转移过程（图2）。在肺癌与黑色素瘤患者队列中，外周血中 CBX3⁺GPX4⁺ CTCs 的数量、CBX3⁺GPX4⁺ CTC 占全部 CTCs 比例与肿瘤转移显著相关，提示 CBX3⁺GPX4⁺ CTCs 可能是肿瘤转移的潜在隐患（图2I）。

图2 CBX3 通过直接调控 GPX4 促进铁死亡抵抗与肿瘤进展  

综上，研究揭示了 CBX3-GPX4 轴是脑转移 CTCs 中铁死亡抵抗的关键驱动因素，CBX3 增强铁死亡抵抗并促进 CTC 介导的肿瘤的转移与进展。临床上，对CBX3⁺GPX4⁺ CTCs 进行实时监测可精确预测转移进展，其作为液体活检生物标志物具有巨大的临床潜力。

机制示意图 

中山大学肿瘤防治中心2023级博士研究生吴纯（南科大访问学生）、南科大2022级博士研究生刘雪飞、南科大2022级硕士研究生赵博熙为论文的共同第一作者。洪鑫、谭军、郭伟楠为论文的共同通讯作者。南科大为论文第一单位和最后通讯作者单位。该项目获得了国自然基金、广东省自然基金以及南科大医学院-上医健联合实验室等项目的资助。

文章链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-025-01777-0

供稿：生物化学系

通讯员：杨玲

主图：丘妍

编辑：曾昱雯