近日，南方科技大学理学院化学系刘心元讲席教授团队在手性全碳季碳立体中心的不对称构建领域取得重要进展。相关成果以“铜催化三级亲电试剂与环丙醇的对映汇聚自由基C(sp³)–C(sp³)交叉偶联用于构建季碳中心”（Copper-catalysed enantioconvergent radical C(sp³)–C(sp³) cross-coupling of tertiary electrophiles with cyclopropanols for quaternary carbon formation）为题，在学术期刊《自然-合成》（Nature Synthesis）上发表。

手性全碳季碳立体中心广泛存在于天然产物、农用化学品和药物分子中，因其能赋予分子更高的代谢稳定性、构象刚性和靶点选择性，是现代有机合成中极具价值但充满挑战的构建目标。过渡金属催化外消旋三级烷基亲电试剂与烷基亲核试剂的立体汇聚自由基交叉偶联，是构建此类结构最具吸引力的策略之一，但相关报道极少。其核心挑战在于：大位阻的三级烷基自由基难以与手性过渡金属-烷基物种之间的相互作用，导致化学选择性和对映选择性控制较为困难；同时，原位生成的过渡金属-烷基物种易发生β-H消除、烷基亲核试剂二聚、质子解等副反应，而高活性的三级烷基自由基则倾向于发生氢原子转移或歧化反应。

刘心元团队长期致力于自由基不对称催化反应研究，近年来发展了一系列铜催化自由基立体汇聚式交叉偶联反应。针对上述挑战，该团队设想将稳定并易于获取的环丙醇作为C(sp³)亲核试剂，其张力诱导的开环可生成 Cu-homoenolate 中间体。同时，结合铜催化剂本身 β-H 消除倾向较低的特性，以及该团队近期发展的多齿阴离子手性配体/铜催化体系，有望稳定原位生成的配位饱和铜-高烯醇中间体并抑制其分解。基于此，团队成功开发了一种实用的铜催化立体汇聚 C(sp³)–C(sp³) 交叉偶联反应。该反应的关键在于理性设计了一类金鸡纳碱骨架衍生的酰胺阴离子N,N,N-三齿手性阴离子配体。该配体与铜形成的中间体在金属中心周围具有较低的空间拥挤度，能够容纳大位阻的三级烷基自由基，从而在温和条件下同时实现了优异的化学选择性与对映选择性控制。该策略为直接合成含有远程γ-羰基官能团的手性全碳季碳立体中心提供了高效方法。该反应底物适用范围广泛，多种芳基、杂芳基及烷基取代的环丙醇均能作为有效的烷基亲核试剂参与反应。同时，多种α-溴代-γ-内酰胺和α-溴代-β-内酰胺等三级亲电试剂也能顺利发生偶联，以优异的产率和对映选择性得到目标产物。普罗布考、吲哚美辛、萘普生、石胆酸等生物活性分子衍生物也能顺利反应，展示了其在复杂分子修饰中的应用潜力。此外，偶联产物可进一步转化为多种具有合成挑战性的手性季碳砌块，如手性γ-内酰胺、β-及γ-氨基酸衍生物等，且在此过程中手性中心的对映体纯度能够保持。

图1 铜催化基于环丙醇开环的立体汇聚式季碳化反应

该研究首次实现了铜催化下外消旋三级亲电试剂与烷基类亲核试剂的高对映选择性C(sp³)–C(sp³)交叉偶联，解决了大位阻三级烷基底物在该类反应中化学与立体选择性控制难题，为快速构建结构多样的、富含C(sp³)的手性季碳骨架提供了一个高度灵活且实用的平台。该策略有望为更多大位阻亲电试剂与亲核试剂的不对称交叉偶联反应的催化剂设计与开发提供新思路。

南方科技大学化学系研究助理教授高栋和覃龙州博士为论文共同第一作者，刘心元为论文通讯作者。南科大为论文第一单位。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、新基石科学基金会等多个项目的资助和支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00987-1

供稿：化学系

主图：丘妍

编辑：曾昱雯