近日，南方科技大学冷冻电镜中心/医学院药理学系刘铮团队联合中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪副研究员团队，以“A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB”为题在国际顶刊 Nature 发表论文，该研究不仅首次报道了具有γ疱疹病毒感染广谱干预潜力的中和性单克隆抗体，还揭示了γ疱疹病毒 gB 上跨属保守、功能关键的中和位点，为基于 gB 的广谱抗体与疫苗理性设计提供了重要依据。

该研究基于前期开发的 EBV 嵌合纳米颗粒疫苗 (Advanced Materials)，通过免疫小鼠并进行抗原特异性单B细胞分选测序，筛选鉴定了一株靶向 gB 的单克隆抗体 Fab5，首次发现其具有对γ疱疹病毒跨属 gB 结合及广谱中和能力，并通过解析该抗体与多种γ疱疹病毒 gB 复合物的高分辨率结构，鉴定了跨γ疱疹病毒属保守的中和位点。

γ疱疹病毒（Gammaherpesviruses）是疱疹病毒三大亚科中的γ亚科、广泛感染包括人类在内的多种哺乳动物并造成疾病。该亚科中包括两种重要的人类致瘤病毒，即EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV），这两种病毒与多种恶性肿瘤和自身免疫性疾病密切相关，尤其是两种病毒同时感染将造成严重的肿瘤如原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。而其他动物性的γ疱疹病毒如羊、牛等疱疹病毒感染则造成这些动物的恶性高热和不育等疾病。然而，迄今针对这类疱疹病毒仍缺乏有效的疫苗和中和抗体，尤其是在不同属、不同宿主来源病毒之间实现交叉保护，一直是领域的核心难题。

作为包膜病毒，γ疱疹病毒感染宿主细胞依赖于高度保守的膜融合过程，其中糖蛋白B (glycoprotein B, gB) 是所有疱疹病毒必需的融合蛋白，被认为是潜在的广谱干预靶点。然而，尽管已明确gB在感染中的核心作用，但现有研究仍主要局限于人γ疱疹病毒，对动物γ疱疹病毒 gB 的结构与功能认识不足，是否存在跨属、跨物种的共同中和脆弱位点始终缺乏直接证据，也制约了基于 gB 的广谱疫苗与抗体开发。

研究团队选取了涵盖人源与动物源γ疱疹病毒的多种 gB，系统检测了 Fab5 的跨属识别能力。生物膜干涉及细胞膜表达结合实验显示，Fab5 能够高效结合EBV、猕猴淋巴囊肿病毒 (rhLCV) 和小鼠疱疹病毒 (MHV68) 等多种γ疱疹病毒gB，其结合广度明显优于既往报道的 gB 中和抗体。功能上，基于不同γ疱疹病毒 gB 介导的细胞融合实验进一步表明，Fab5 可广泛抑制多种γ疱疹病毒 gB 介导的膜融合过程，提示其靶向位点在功能层面具有较高保守性。在活病毒中和实验中，Fab5 能有效阻断 EBV、KSHV、rhLCV 及 MHV68 对多种细胞的感染。

图1. Fab5广泛抑制γ疱疹病毒膜融合和病毒感染

基于上述体外结果，研究人员进一步在多种动物模型中系统评估了 Fab5 对不同γ疱疹病毒体内感染的保护效力。在 EBV 与 KSHV 共感染的人源化小鼠模型中，被动免疫 Fab5 可显著改善小鼠生存率，并有效降低脾脏等组织中的 EBV 与 KSHV 病毒载量；组织病理与原位杂交结果显示，Fab5 能抑制两种病毒相关的淋巴细胞异常增殖和病理改变，而仅靶向 EBV 的对照抗体无法改善 KSHV 相关病变。在动物源γ疱疹病毒模型中，研究人员利用 MHV68 在免疫健全小鼠中建立感染与潜伏模型，结果显示 Fab5 预防性给药可显著降低 MHV68 感染相关脾大并降低组织病毒拷贝数、减少被潜伏感染的细胞数量；而在保护性给药条件下， Fab5 亦表现出一定程度的病毒抑制作用。此外，在易感 rhLCV  的食蟹猴模型中，被动免疫 Fab5 可接近完全阻断病毒血症与唾液排毒，且未观察到明显不良反应或血清学转阳。

图2. Fab5识别γ疱疹病毒gB保守中和表位

为阐明 Fab5 实现γ疱疹病毒广谱中和的分子基础，研究人员进一步解析了 Fab5 与多种代表性γ疱疹病毒gB（EBV、rhLCV及MHV68）形成复合物的冷冻电镜结构。结构结果显示，在 EBV、rhLCV 和 MHV68 等不同属来源的 gB 三聚体中，Fab5 结合于 gB 的结构域I（Domain I，DI），该区域在不同γ疱疹病毒中整体构象高度保守；进一步的精细结构分析表明，Fab5 通过其重链和轻链共同参与，识别并稳定结合DI上一组在属间高度保守的关键残基，形成以氢键和侧链相互作用为主的相互作用网络。对比分析发现，尽管 KSHV gB 在整体构象上与其他γ疱疹病毒 gB 保持高度相似，但其 DI 区域中可参与 Fab5 结合的保守残基数量相对减少，这在结构层面为 Fab5 对 KSHV 结合与中和能力相对较弱提供了解释。进一步的序列与结构映射表明，Fab5 所识别的 DI 表位在γ疱疹病毒属间呈现功能保守、序列部分可变的特征，该结构域在gB的前融合与后融合构象中均保持较高的结构稳定性和表面可及性，构成了其保守的中和识别表位。这些结构结果首次将γ疱疹病毒广谱中和活性与明确、可比较的跨属保守结构基础直接关联，为基于 gB 的广谱抗体与疫苗的理性设计提供了具体的结构参照。

总而言之，这项研究通过筛选获得广谱的中和抗体 Fab5，在多种宿主与病毒模型中对γ疱疹病毒提供广谱保护，为广谱抗疱疹病毒尤其是抗致瘤疱疹病毒策略提供了重要的药物原型；并通过高分辨率结构解析其所识别的保守关键中和表位，为后续开展免疫原优化、诱导 Fab5 类抗体反应，以及推动广谱疱疹病毒疫苗与抗体药物的理性设计提供了理论依据。

孙聪、中山大学肿瘤防治中心博士后谢楚和南方科技大学硕士研究生成柄臻为论文共同第一作者，曾木圣、孙聪和刘铮为论文共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心、南方科技大学为论文共同第一单位。本研究获得了国家自然科学基金、国家重大科技专项等基金支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5

前期研究链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202507012

供稿：南方科技大学冷冻电镜中心

通讯员：张灏洋

编辑：曾昱雯