近日，南科大生物系Andrew P. Hutchins副教授团队开发了面向转座元件（transposable element,TE）的Hi-C（高通量染色体构象捕获技术）分析流程te_hic，并首次发现TE是哺乳动物细胞核内三维基因组结构的关键决定因素之一。相关成果以“Dissecting the contribution of transposable elements to interphase chromosome structure”为题在国际学术期刊Genome Biology发表。

TE序列约占人类基因组的近一半。它们能够复制自身序列，并转移插入到宿主基因组中其他区域，从而在进化过程中实现大量扩增。虽然大多数TE已失去转座活性，但近年来研究表明，其在基因调控、胚胎发育及疾病等过程中依然具有重要功能。人类基因组DNA全长约2米，在细胞核内并非以线性状态分布，而是折叠成层级化的复杂染色质三维结构——包括A/B区室（A/B compartments）、染色质拓扑结构域(topologically associating domain,TAD)、染色质环（chromatin loop）以及更细微尺度的启动子-增强子位点互作（promoter-enhancer contacts），这些结构与转录调控和基因组稳定性密切相关。此前已有研究提示某些TE提供CTCF等关键因子的结合位点，影响了染色质环与TAD边界；但在CTCF之外，关于全基因组范围内TE对三维互作的贡献和所依赖的机制，仍缺乏系统性答案。一个核心障碍在于：传统Hi-C分析往往会丢弃或弱化重复序列（包括TE）上的多重比对read（multi-mapped reads），导致TE相关染色质互作（chromatin-contact）长期未被充分纳入系统分析。

为系统评估转座元件在三维基因组中的作用，研究团队开发了可将转座元件相关Hi-C read纳入下游分析的工具te_hic。与传统分析流程不同，te_hic在比对与Hi-C矩阵构建阶段对转座元件相关读段进行针对性保留与整合，从而能够直接聚焦“TE-TE”及“TE-noTE”的染色质互作，从而更真实地反映TE序列在三维基因组中的贡献。

图1.“te_hic”分析流程

研究显示，仅使用含TE序列的Hi-C read，仍可在相当程度上重建全基因组Hi-C矩阵的主要特征。尤其是A/B compartments与TAD等经典三维结构信息可以仅通过含有TE序列的reads被重新构建，揭示TE是染色质三维结构信号的重要来源之一。在定量层面，研究进一步解析，若仅考虑TE-TE互作时，TE可解释约30%的三维基因组结构；若将TE-noTE互作纳入，则贡献可达约78%。这些结果表明，TE序列在间期细胞核内的染色质折叠中占据关键地位。

图2.Hi-C read pairs（读长对）两端存在TE的比例

图3.染色质互作热图，说明TE的存在决定互作

研究团队随后整合人类与小鼠的多类多能干细胞（pluripotent stem cell,PSC）中DNA结合因子数据与Hi-C数据，提出TE通过招募表观遗传或转录因子（epifactor or transcription factor,ETF）来塑造三维基因组结构，进一步计算分析识别到一类与染色质互作正相关（contact-positive）的经典因子，例如CTCF、RAD21、SMC3等；也发现某些因子与染色质局部互作减弱相关（contact-negative），例如RNF2。另外，研究还鉴定了新的染色质互作正相关调控因子，例如SMARCA4与MAFK，揭示了TE介导的三维互作可能由多类因子共同驱动，而非局限于CTCF依赖机制。

图4. 转录因子和表观遗传因子可根据其形成染色质互作的潜能分成三类

为进一步分析验证，研究团队对候选因子敲降（knockdown,KD）后进行了Hi-C实验。结果显示，SMARCA4或MAFK的敲降会导致TE介导的染色质互作减少，为其正向调控TE相关染色质三维结构提供了实验证据。值得注意的是，SMARCA4敲降对短程互作（short-range contact）的影响更为显著，表明其可能通过结合TE来维持局部三维结构的稳定性。

图5.敲降染色质互作形成正向因子（CPF）减弱短程染色质互作

图6.敲降SMARCA4和MAFK后，在其原本结合的TE位点的染色质互作减弱

总体而言，该研究从方法学与机制层面同时推进了对三维基因组的理解：一方面，te_hic为研究重复序列参与三维基因组提供了可复用的分析工具，减少了传统分析流程对TE信号的系统性损失；另一方面，研究提出并验证了“TE—ETF结合—染色质互作”这一更为广义的机制框架，表明TE是哺乳动物细胞三维基因组结构的关键决定因素之一。相关发现为理解染色质三维结构及其相关的基因和表观遗传调控提供了新的线索与切入点，同时也为进一步解析TE在多种生物学过程中的调控功能和分子机制打下了基础。

南方科技大学硕士生Liyang Shi（现京都大学-麦吉尔大学国际联合基因组医学博士生）、南方科技大学博士后肖珍、研究助理教授周雪蒙为论文共同第一作者，Andrew P.Hutchins副教授为论文通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。该研究得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金以及深圳市科技创新委员会项目资助，并获得南方科技大学分析测试中心平台支持。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-03945-y

供稿：生命科学学院

文字：史丽阳 周雪蒙

制图：丘妍

通讯员：李沐涵

编辑：任奕霏