3月16日，美国艺术与科学院院士、美国国家科学院院士、霍华德·休斯医学研究所研究员、加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学教授程亦凡做客第427期“南科大讲堂”，带来题为“Structural energetics of cold sensitivity in TRPM”的学术报告。生命科学学院廖茂富讲席教授主持活动。

报告中，程亦凡院士围绕TRP离子通道的温度感知问题，重点分享了对冷敏感受体TRPM8的最新认识。TRPM8是哺乳动物的冷觉受体，也是薄荷醇受体，在低温环境和化学冷刺激作用下被激活，在机体温度感知中发挥关键作用。程亦凡指出，尽管近年来TRP家族的多个成员结构已陆续被解析，研究者对于配体如何结合并调控通道已有较深入认识，但“温度如何作用于通道并驱动其门控”仍然是该领域最核心、最具挑战性的科学问题之一。与配体作用于特定结合位点不同，温度会对蛋白质中几乎所有原子的热运动产生影响，因此其作用机制难以仅凭传统静态结构直接解释。

针对这一问题，程亦凡团队将冷冻电镜结构解析与氢氘交换质谱（HDX-MS）等手段相结合，从结构和热力学两个层面研究TRPM8的冷敏感机制。研究表明，TRPM8可能存在不同于经典构象的“semi-swapped”状态，状态之间的转换与通道门控密切相关。这一发现表明，TRPM8的功能与不同构象之间的动态平衡密切相关。

程亦凡院士介绍了人源TRPM8与鸟源TRPM8之间的差异。尽管两者整体结构高度相似且都能由薄荷醇激活，但鸟源TRPM8对低温并不敏感，而人源TRPM8则具有明显冷激活特性。研究团队通过比较结构、动力学行为与热力学特征发现，二者在局部区域稳定性上的差异可能是造成冷敏感性不同的关键原因。特别是孔区及TRP helix相关区域的构象动态和稳定性变化，或是冷刺激驱动通道开启的重要基础。他还介绍了团队运用HDX-MS对TRPM8不同区域构象稳定性进行测量的结果。研究显示，人源与鸟源TRPM8在局部结构元件的动态特征和稳定性上存在差异，这些差异可能是决定其冷敏感性不同的重要原因。基于此，团队提出，TRPM8对低温的响应更可能来源于不同构象状态之间的能量景观变化，而非单一特殊结构的存在。

程亦凡院士指出，这项工作也为结构生物学研究提供了方法学启示。对于TRPM8这类高度动态的膜蛋白，仅仅追求单一高分辨率结构并不足以完整解释其功能机制。很多关键生物学信息恰恰隐藏在“低分辨率”“难解析”甚至“看不清”的动态区域之中。未来，结构生物学需要更多结合动力学和热力学分析，从“静态结构”走向“动态能量景观”，才能真正揭示复杂生物大分子的工作机制。

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

文字：马萱苧

摄影：王璇

编辑：任奕霏