近日，南方科技大学生命科学学院孙颖副教授课题组联合化学系田瑞军讲席教授课题组在胰腺癌新靶点领域取得研究进展，相关成果以“Targeting Prolyl 3-hydroxylase 1 inhibits pancreatic cancer progression and macrophage immunity”为题在国际学术期刊《自然通讯》（Nature Communications）发表。

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，患者五年生存率不足10%。由于临床表现隐匿且缺乏有效的早期筛查方法，多数胰腺癌患者在确诊时已发展至晚期。目前，吉西他滨等传统一线化疗药物在改善患者长期生存方面已面临瓶颈，其根源在于胰腺癌所特有的极度缺血缺氧以及高度免疫抑制肿瘤微环境，不仅严重阻碍药物递送，更是诱导肿瘤耐药与免疫逃逸的关键因素。因此，深入解析胰腺癌演进的关键分子机制，挖掘新型治疗靶点，提升现有化疗的敏感性并改善患者预后，已成为迫切需求。

P3H1作为一类关键的胶原蛋白翻译后修饰酶，既往研究主要聚焦于其在骨骼发育及皮肤结构完整性方面的作用。然而，P3H1在恶性肿瘤尤其是胰腺癌进展中的生物学功能尚不明确。本研究通过深度蛋白质组学策略，系统解析了胰腺癌病人及KPC（LSL-Kras^G12D/+;Trp53^fl/fl;Pdx1-Cre）小鼠的分泌蛋白及膜蛋白质组，首次发现P3H1在胰腺导管腺癌中呈现异常高表达，其表达水平与胰腺癌的进展及不良预后密切相关。研究人员通过功能实验证实，靶向敲除P3H1可显著抑制肿瘤生长、延缓胰腺肿瘤的进程，并有效重塑免疫抑制性肿瘤微环境。

图1. P3H1缺失显著延缓胰腺癌进程及重塑肿瘤免疫抑制微环境

研究团队综合运用多组学筛选、人源胰腺癌类器官、KPC小鼠模型以及人源胰腺癌细胞系等手段，系统阐述了P3H1的下游信号轴：P3H1缺失降低关键靶点PLK1激酶的蛋白表达水平，进而抑制β-cateninS191位点磷酸化水平及下游信号通路的激活，从而阻碍胰腺肿瘤细胞增殖及M2型巨噬细胞招募与极化。尤为重要的是，本研究证实靶向干预P3H1或其下游PLK1激酶，可显著增强吉西他滨等一线临床化疗药物的治疗敏感性，为克服临床耐药提供了新策略。该研究不仅发现胰腺癌治疗的潜在创新靶点，更为研发新一代诊疗一体化策略提供了实验依据与理论支撑。

图2. P3H1介导胰腺癌演进的分子机制及干预研究

南科大生命科学学院博士研究生白磐竹、刘成民和化学系研究助理教授付常英为论文共同第一作者，孙颖和田瑞军为论文共同通讯作者。南方科技大学为论文第一单位和通讯单位。该项目得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金以及深圳市科技创新委员会项目资助，并获得南方科技大学分析测试中心平台支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70452-w

供稿：生命科学学院

文字：白磐竹

制图：丘妍

通讯员：李沐涵

编辑：任奕霏