近日，南方科技大学医学院生物化学系、稳态医学研究院贾宁副教授课题组与南方科技大学第一附属医院深圳市人民医院刘雪燕教授课题组联合在 Nature Communications 在线发表题为 “Mechanistic insights into activation of bacterial Retron-Eco8 immunity by phage protein SSB” 的研究论文，揭示了一种新型的 Retron 抗噬菌体免疫机制。

细菌在与噬菌体在长期共进化过程中，演化出了多种精妙的免疫防御系统。研究发现，细菌 Retron-Eco8 在非噬菌体侵染状态下处于自抑制构象，当噬菌体侵染时，感知到噬菌体编码的单链DNA结合蛋白（SSB）后被迅速激活，通过非特异性降解细胞内宿主和噬菌体DNA触发“自杀式防御”，从而阻止噬菌体扩散。该工作不仅深化了对 Retron 免疫系统分子机制的理解，也为开发基于 Retron 系统的新型生物技术工具提供了重要理论基础。

图1. 文章封面图

贾宁课题组长期致力于原核生物免疫防御系统抵御噬菌体和质粒入侵的分子机制研究，近年来在细菌免疫系统领域取得了一系列进展（Science 2025a, 2025b, Nature Chemical Biology 2024; Molecular Cell 2023; Nature Communications, 2024a, 2024b, 2022等）。Retron-Eco8 系统由反转录酶（RT）、非编码 RNA（ncRNA）和OLD家族核酸酶效应蛋白组成，能够通过感知噬菌体SSB蛋白触发流产感染。然而，其激活和发挥效应功能的分子机制尚不清楚。

研究团队首先通过体内实验证实，Retron-Eco8 系统能够有效抵御多种噬菌体的感染，并证实RT、ncRNA 和效应蛋白三者共同组装形成一个稳定的四聚体复合物（图2）。利用冷冻电镜单颗粒分析技术，团队解析了非激活状态 Retron-Eco8 四聚体以及激活状态 Retron-Eco8–SSB 复合物的高分辨率结构，揭示了该系统的组装模式、自抑制机制以及SSB诱导的激活过程。

图2. Retron-Eco8 系统组装形成四聚体并抵御噬菌体感染

结构分析表明，Retron-Eco8 采用一种扭曲的“I”字形四聚体架构，四个效应蛋白亚基形成中央骨架，每个效应蛋白外围结合一个RT亚基，而 msrRNA–msdDNA 杂合双链则环绕RT亚基并将整个复合物锁定在自抑制状态。研究发现，msdDNA 分子中的两个茎环结构（SL1和SL2）在其中发挥了关键作用：SL1与效应蛋白的 ATPase 结构域相互作用，而SL2则作为噬菌体SSB的直接结合位点。当噬菌体感染细菌时，噬菌体来源的SSB蛋白特异性结合 msdDNA 的SL2区域，引发 msdDNA 构象重排，解除自抑制，并促使效应蛋白的 Toprim 核酸酶结构域底物结合通道发生显著变构，从而激活其非特异性DNA切割活性。激活后的 Retron-Eco8 能够高效降解入侵的噬菌体DNA和宿主基因组DNA，最终导致受感染细菌的程序性细胞死亡，有效阻断噬菌体的繁殖和传播（图3）。

图3. 噬菌体SSB诱导 Retron-Eco8 核酸酶激活并降解噬菌体和宿主DNA

进一步的功能实验表明，噬菌体SSB的寡聚化能力和DNA结合能力对其激活 Retron-Eco8 至关重要。破坏SSB寡聚状态或破坏其DNA结合能力均导致 Retron-Eco8 无法被激活。值得注意的是，细菌自身编码的宿主SSB虽然也能结合单链DNA，但无法激活 Retron-Eco8 系统，体现了该系统对噬菌体SSB的高度特异性识别机制。

综上，该研究完整阐明了 Retron-Eco8 系统从组装、自抑制、噬菌体SSB感知到核酸酶激活和DNA降解的全过程分子机制（图4）。这些发现不仅加深了人们对细菌 Retron 免疫系统的理解，也为利用 Retron 系统开发精准基因组编辑工具提供了关键的结构和机制指导。

图4. 噬菌体SSB诱导 Retron-Eco8 核酸酶在入侵噬菌体反应中活化的机制模型

深圳市人民医院（南方科技大学第一附属医院）博士后姬朝光、南方科技大学博士生李卓霖为论文共同第一作者。贾宁、刘雪燕与南方科技大学医学院生物化学系张峻涛研究助理教授为论文共同通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省和深圳市面上自然基金、深圳市医学科学院基金、深圳市重症感染防治重点实验室、南方科技大学冷冻电镜中心的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74106-9

供稿：生物化学系

通讯员：杨玲

主图：丘妍

编辑：曾昱雯