近日，南方科技大学生物化学系、稳态医学研究院曹惠玲副教授团队系统阐明 Ip6k2–Runx2 分子轴调控破骨细胞分化、介导骨重塑耦联的核心机制，提出靶向 Ip6k2，选择性抑制骨吸收且不损伤成骨功能的骨质疏松治疗新方案，相关研究成果在 Nature Communications 在线发表。

骨质疏松是高发性代谢性骨骼疾病，核心病理特征为成骨、破骨细胞活性失衡，骨吸收过度引发骨量流失、骨折风险上升。长期以来，关键转录因子 Runx2 被认为是调控成骨细胞分化的核心分子，但其在破骨细胞内的功能尚未被完整揭示。

研究团队首先通过人、小鼠多组转录组数据证实，Runx2 在破骨前体细胞中高表达。通过破骨前体细胞特异性条件敲除小鼠模型（Lyz2-Cre）、体外破骨诱导实验证实，Runx2 可直接结合组织蛋白酶 Ctsk 启动子，激活其转录，驱动破骨细胞成熟与骨吸收；敲除破骨细胞 Runx2 可显著提升小鼠骨量，有效缓解骨丢失。研究同时发现，成熟破骨细胞/皮质骨（CTSK-Cre）特异性敲除 Runx2 会损伤皮质骨成骨能力，印证 Runx2 兼具调控成骨、破骨双向功能，直接靶向存在治疗局限。

为解决 Runx2“双重功能” 难题，团队通过转录组及成药性分析筛选，锁定互作蛋白Ip6k2。免疫共沉淀、荧光共定位、转录实验等结果证明，Ip6k2 可与 Runx2 直接结合，特异性增强 Runx2 在破骨细胞内的转录活性，上调 Ctsk 表达；敲低 Ip6k2 下调 Runx2 蛋白水平，并通过转录后调控抑制破骨生成。研究人员还利用动物模型验证了Runx2 与 Ip6k2 处于同一线性调控通路，Ip6k2 是 Runx2 破骨功能专属调控分子。团队进一步药理学验证，选用 Ip6k2 选择性抑制剂 UNC7467 处理老龄骨质疏松小鼠。连续6周给药后，小鼠骨密度提升近 50%。人原代细胞实验同步证实，UNC7467 仅抑制人源破骨分化，不干扰骨髓间充质干细胞成骨潜能。

相较于现有 Ctsk 抑制剂存在脑血管不良事件风险，Ip6k2 靶向策略可细胞特异性下调 Ctsk 表达，规避全身抑制带来的脱靶风险。该通路同时为绝经后、老年性、炎症诱导多种骨质疏松亚型提供统一干预靶点。本研究首次定义了 Ip6k2-Runx2-Ctsk 特异性破骨调控轴，突破传统靶点双向抑制的缺陷，实现骨重塑耦联精准拆分，为骨质疏松靶向药物开发提供全新分子蓝图。

南方科技大学生物化学系博士生马贵兴、陈勇为论文共同第一作者，曹惠玲为论文通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项基金支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75098-2

供稿：生物化学系

通讯员：杨玲

主图：周漫琪

编辑：曾昱雯