近日，南方科技大学生命科学学院副教授赵燕课题组在Journal of Cell Biology上发表题为“PISD acts as a switch between lipophagy and fatty acid transfer to mitochondria”的研究论文，揭示了定位在脂滴上的PISD（磷脂酸丝氨酸脱羧酶，phosphatidylserine decarboxylase）亚型PISD-LD，作为协调脂滴自噬和脂肪酸转运之间的分子开关，在饥饿条件下介导脂滴与线粒体互作、促进脂肪酸转运及β氧化以及抑制脂滴自噬，确保脂质优先供能，以维持细胞能量高效生产与脂质稳态的精密平衡的相关机制。

脂滴（lipid droplet, LD）是细胞内储存能量的重要细胞器，在细胞面临饥饿等应激条件下，脂滴中储存的中性脂分解为脂肪酸（fatty acid, FA），并转运至线粒体进行β-氧化以产生能量。同时，细胞也会启动脂滴自噬（lipophagy），通过自噬体包裹脂滴后运送至溶酶体降解。然而，这两条代谢通路如何协调以确保细胞高效利用脂质并维持能量稳态的机制尚未明晰。

图1. 透射电镜结果显示，与对照组相比，过表达PISD-LD-GFP或PISD-M-GFP的细胞中，脂滴与线粒体接触显著增加；反之，敲低PISD-LD或PISD-M则导致两者的接触明显减少

PISD-LD与线粒体定位的PISD-M由同一基因可变剪接产生，二者拥有不同的N端序列，使二者分别定位于脂滴表面和线粒体。研究团队证实，PISDs可介导脂滴与线粒体的膜接触（图1）。PISD-LD与PISD-M通过特定氨基酸位点发生互作，以栓系蛋白的形式介导脂滴-线粒体膜接触位点的形成。在接触位点处，PISD进一步招募脂质转运蛋白ATG2A和ATG2B，后者利用其脂质转运结构域，将脂肪酸从脂滴高效转运至线粒体进行β-氧化。同时，PISD-LD通过直接结合脂滴自噬受体Spartin，竞争性抑制Spartin与自噬蛋白LC3的相互作用，从而负向调控脂滴自噬。当细胞处于长期饥饿或线粒体β-氧化受阻时，PISD-LD被蛋白酶体降解，解除对Spartin的抑制，使Spartin可进一步结合LC3，启动自噬体包裹脂滴并将其运送至溶酶体降解。

图2. 肝脏特异性敲除Pisd-ld的小鼠显示体重和肝重显著增加

为探究其生理意义，研究团队构建了肝脏特异性敲除Pisd-ld的小鼠模型。在高脂饮食喂养条件下，与对照小鼠相比，敲除小鼠体重和肝脏重量显著增加（图2）。此外，血清和肝脏甘油三酯水平升高，肝功能指标（AST/ALT）明显上升，提示肝损伤加剧。组织学染色显示，敲除小鼠肝脏中脂滴大量积累且体积增大；透射电镜分析结果表明，Pisd-ld敲除会显著减少脂滴与线粒体的接触。上述结果表明，PISD-LD在哺乳动物肝脏中调控脂滴-线粒体接触和脂质代谢起到关键作用，为理解和治疗脂肪肝等代谢性疾病提供了新思路。

图3. PISD-LD调控脂肪酸转运和脂滴自噬的机制示意图

综上所述，PISD-LD一方面通过与PISD-M协同介导脂滴与线粒体互作，招募脂质转运蛋白ATG2A/B，推动脂肪酸从脂滴转运到线粒体进行β-氧化；另一方面，通过结合脂噬受体Spartin，阻断其与自噬蛋白LC3的互作，从而抑制脂噬。当PISD-LD缺失时释放了Spartin，使其与LC3结合并启动脂噬，介导脂滴的溶酶体降解（图3）。这一发现不仅阐明了脂滴与线粒体交流及脂噬调控的新机制，也为理解相关代谢疾病的发病原理提供了重要线索。

赵燕课题组研究助理教授薛汉兵、硕士研究生胡幸汶（已毕业）、云南大学博士研究生杨珍妮为并列第一作者。南方科技大学为论文第一单位，赵燕为论文通讯作者。研究获得科技部国家重点研发计划、深圳医学研究基金、教育部基础与交叉学科突破计划等项目支持。

论文链接：https://rupress.org/jcb/article-abstract/225/9/e202605090/282831/PISD-acts-as-a-switch-between-lipophagy-and-fatty?redirectedFrom=fulltext

供稿：生命科学学院

通讯员：李沐涵

主图：丘妍

编辑：任奕霏