近日，南方科技大学医学院徐俊副教授与合作者在Nature在线发表了题为“A biased allosteric modulator is a molecular glue for β2AR dimerization”的研究论文，首次揭示偏向性变构调节剂 AP-7-168 可作为分子胶水稳定 β₂肾上腺素受体（β₂AR）同源二聚体，阐明了 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）通过二聚化实现信号偏向调控的全新分子机制。该发现为哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等气道疾病及 GPCR 靶向新药研发奠定了重要基础 。

肾上腺素受体是人体交感神经系统的核心功能蛋白，其中β₂AR主要富集于气道平滑肌组织，是治疗哮喘、COPD等呼吸道疾病的核心靶点。然而，传统β₂AR激动剂在长期使用后，会通过β-arrestin蛋白介导发生脱敏及内吞，导致药效持续衰减，严重影响长期治疗效果。此次发现的偏向性变构调节剂AP-7-168，能像“分子胶水”一样将两个β₂AR单体“粘合”在一起，稳定其二聚体构象。该构象会产生显著空间位阻，完全阻碍β-arrestin与GRK激酶结合，从而抑制受体脱敏；同时，二聚体结构并未阻断刺激性G蛋白（Gs）的结合与激活，仍可正常启动气道舒张相关的cAMP信号通路，实现了“保留治疗功效、关闭脱敏通路”的信号偏向调控。

长期以来，学界普遍认为 A 类（视紫红质类） GPCR 主要以单体形式发挥功能，尽管已有证据证实该类受体可形成二聚体并产生独特信号特征，但受体二聚化的分子机制、生理功能以及靶向二聚体的药物开发策略始终悬而未决。

为揭开谜团，研究团队以Jeffrey Benovic教授实验室前期发现的小分子 AP-7-168 为工具分子，综合利用冷冻电子显微镜、单分子荧光共振能量转移成像技术、生物发光共振能量转移、双层电子自旋共振波谱技术等多维度生物物理与结构生物学技术，层层解析 AP-7-168 与 β₂AR 的作用模式。研究人员意外发现，两分子 AP-7-168 嵌入两个 β₂AR 单体跨膜螺旋 3、4、5 共同构成的口袋中，通过 π-π 堆积、范德华力及氢键作用紧密结合，像 “分子胶水” 一样牢牢锁住受体，稳定其同源二聚体构象。团队最终在纳米脂盘中捕获分辨率高达 2.5 Å 的 AP-7-168 结合 β₂AR 二聚体结构，清晰呈现了配体与受体二聚体的精细相互作用界面。

研究还证实，完整的细胞膜脂质环境是 AP-7-168 诱导 β₂AR 二聚化的关键前提。仅在细胞膜上预处理化合物，才能实现受体近乎完全的二聚化；而在去污剂体系中直接混合配体与单体受体，二聚效率会大幅降低。细胞实验进一步验证，AP-7-168 可剂量、时间依赖性地稳定细胞膜上的 β₂AR 二聚体，并促使受体组装形成更大的纳米簇，这些纳米簇可能作为信号枢纽，进一步重塑细胞内信号传导网络。

功能实验与结构分析共同揭示了该二聚体的信号偏向核心机制：AP-7-168 稳定的 β₂AR 二聚体构象会产生显著的空间位阻，完全阻碍 β-arrestin 与 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）结合受体，从而抑制受体脱敏；与此同时，二聚体结构并未阻断刺激性 G 蛋白（Gs）的结合与激活，仍可正常启动气道舒张相关的 cAMP 信号通路。简单来说，该分子胶水让 β₂AR“保留治疗功效、关闭脱敏通路”，实现了信号偏向调控。对比研究发现，AP-7-168 与另一款非偏向性别构调节剂 AS408 结合位点高度重叠，但结合取向存在 180° 翻转，这一细微差异直接导致二者功能天差地别，也为靶向别构口袋的药物精准设计提供了关键结构依据。

此外，研究团队还发现 AP-7-168 稳定的 β₂AR 二聚体可进一步组装为四聚体、六聚体等高阶寡聚体，解析出 “二聚体串联” 的高阶组装模式，解释了细胞膜上受体纳米簇形成的分子基础。单分子荧光动态监测结果表明，AP-7-168 会限制 β₂AR 跨膜螺旋 6 的外向运动，将受体锁定在类失活构象；而 Gs 结合可部分逆转这一效应，动态平衡共同调控受体信号转导。这一系列发现，刷新了学界对 A 类 GPCR 构象动态、寡聚化与信号传导关联的认知。

该项工作首次证实小分子化合物可通过充当分子胶水稳定A类GPCR二聚体，并实现信号偏向调控。这一机制有望解决临床平喘药物脱敏难题，同时该作用机制同样适用于其他A类GPCR，将推动神经、心血管、代谢等多领域靶向药物的创新。

该研究合作者包括美国斯坦福大学Brian Kobilka 教授、托马斯•杰斐逊大学Jeffrey Benovic教授以及威斯康星医学院、韩国汉阳大学等。

徐俊、 Brian Kobilka 为本文共同通讯作者。斯坦福大学博士后沈杰明、研究生Teja Peddada 为共同第一作者。Jefferey Benovic 实验室为小分子的发现和功能研究做出了重要贡献。威斯康星医学院Michael Lerch 教授、韩国汉阳大学Pil Seok Chae教授为本文的生化和生物物理表征提供了关键支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10892-y

供稿：医学院