近日，南方科技大学化学系舒伟副教授团队在不对称催化合成领域取得重要进展，成功发展了钴催化1,3-烯炔还原不对称交叉二聚的新策略，实现了从简单非手性1,3-烯炔出发，高效合成非共轭手性三烯及多烯，为复杂手性分子的高效构建提供了新的合成方法。研究成果以“Cobalt-Catalyzed Reductive Asymmetric Dimerization of 1,3-Enynes: Rapid Synthesis of Enantioenriched Skipped 1,3,6-Trienes”为题，发表于学术期刊Angewandte Chemie International Edition。

非共轭手性多烯广泛存在于天然产物和具有生物活性的分子结构中，同时也是构建复杂手性骨架的重要合成砌块。然而，由于此类分子通常包含多个反应性质相近的不饱和键，其高效合成面临化学选择性、区域选择性和对映选择性难以协同控制等挑战。传统方法往往依赖预先构建的手性底物或多步官能团转化过程，存在步骤繁琐、底物制备困难以及整体效率较低等问题。1,3-烯炔作为一类同时含有碳碳双键和碳碳三键的多功能不饱和化合物，在有机合成中具有重要应用价值。近年来，围绕1,3-烯炔的官能团化反应已取得大量进展，但利用非手性1,3-烯炔直接构建具有高对映选择性的非共轭手性多烯结构仍未被实现。

基于前期在廉价过渡金属催化不饱和烃不对称还原交叉偶联方面的研究积累，舒伟团队发展了一种钴催化1,3-烯炔还原不对称二聚新策略。该方法通过“半还原—氢金属化—碳金属化—质子化”的串联过程，实现了从简单非手性1,3-烯炔出发，一步构建手性非共轭三烯（图1）。

图1 手性非共轭三烯的重要性和合成策略

研究团队首先对芳基取代1,3-烯炔模型底物进行了条件优化，最终确定以CoBr₂·dme为催化剂、手性吡啶-噁唑烷配体（L3）为手性配体、三甲氧基硅烷为氢源，在温和条件下实现目标转化。在该条件下，模版底物能够以73%的分离收率和91%的对映选择性获得目标产物。进一步的底物拓展实验表明，该催化体系具有良好的底物适用范围。不同电性的芳基取代1,3-烯炔，包括邻位、间位、对位取代以及多取代底物，均能够顺利参与反应，以43%-83%的收率和84%-93%的ee值获得相应非共轭手性三烯。同时，稠合芳环、杂芳环以及复杂取代结构底物也能够兼容该反应体系，体现出较好的官能团耐受性（图2）。

图2 1,3-烯炔还原不对称自身二聚反应的底物范围

在此基础上，研究团队进一步发展了1,3-烯炔之间的还原不对称交叉二聚反应。研究发现，不同类型芳基1,3-烯炔能够与烷基1,3-烯炔发生高效交叉偶联，生成具有较高对映选择性的非共轭三烯产物。此外，该策略还可拓展至1,3-烯炔与炔烃之间的不对称交叉氢二聚反应，实现手性非共轭二烯结构的快速构建（图3）。

图3 1,3-烯炔与炔烃还原不对称交叉二聚反应的底物范围

随后，团队通过一系列控制实验和氘代实验对反应机理进行了深入研究。实验结果表明，反应过程中首先发生1,3-烯炔的半氢化过程，生成关键中间体1,3-共轭二烯；随后，该中间体进一步参与后续氢金属化和碳金属化过程，最终构建新的碳碳键并形成目标非共轭手性多烯结构（图4）。

图4机理研究

结合实验结果和理论分析，研究团队提出了可能的催化循环机理。首先，钴氢活性物种通过对1,3-烯炔进行选择性氢金属化，生成烯基钴中间体；随后经质子化释放1,3-共轭二烯，并重新形成钴氢物种。在第二个催化循环中，钴氢物种进一步对1,3-共轭二烯进行区域选择性氢金属化，并与另一分子不饱和底物发生碳金属化过程，最终通过质子化得到产物，完成催化循环（图5）。

图5 钴催化1,3-烯炔还原不对称二聚反应可能的机理

该研究首次实现了1,3-烯炔的还原不对称交叉二聚反应，克服了传统不饱和烃转化过程中化学选择性、区域选择性和对映选择性难以同时控制的困难。该策略不仅拓展了1,3-烯炔的反应模式，也为复杂手性天然产物和功能分子的快速构建提供了新的思路。

近年来，舒伟团队围绕第一过渡系金属催化及可见光催化，在烷基金属物种的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。独立工作以来发表SCI论文90余篇，申请和授权专利14项。

南方科技大学为此研究工作第一单位，舒伟为通讯作者，硕士研究生林佳妮和博士生未兴福为论文共同第一作者。相关研究得到国家自然科学基金、深圳市科技创新委员会等项目支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7785903

供稿：化学系