近日，南方科技大学化学系徐晶教授团队在复杂二萜天然产物venezuelaene A的不对称全合成中取得重要突破，研究成果以Asymmetric Total Synthesis of  Venezuelaene A via TEMPO⁺BF4^–-Mediated Oxidative Nazarov Cyclization and Cascade Metathesis为题，发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。

复杂二萜天然产物venezuelaene A具有罕见的[5-5-6-7]四环骨架，包含高张力反式[5-5]稠环、两个相邻季碳及六个连续手性中心，合成工作极具挑战。研究团队通过TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化、Stoltz脱羧不对称烯丙基化、分子内碳原子转移策略以及烯-炔-烯串联复分解反应，经22步完成了该目标分子的首次不对称全合成，为复杂多环萜类的高效构建提供了新的研究思路。

萜类化合物作为结构最为多样化的天然产物家族，具有广泛而显著的生物活性，其中具备高张力稠环体系的成员尤为合成难点。2020年，山东大学李盛英团队通过基因组挖掘技术，从委内瑞拉链霉菌中发现了venezuelaene A/B。该化合物骨架包含高张力反式[5-5]稠环、两个相邻季碳及六个连续手性中心。徐晶课题组则从廉价手性原料(+)-长叶薄荷酮出发，设计完成的逆合成分析（图1）如下：目标分子中[5-7]双环经由烯-炔-烯串联复分解构建；炔基和C20角甲基通过分子内碳原子转移策略（频哪醇偶联、开环、脱羰、Colvin重排）转化；C3季碳中心则由Stoltz脱羧烯丙基化建立，剩余[6-5]双环中环戊烯酮单元来源于该团队发展的TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化反应。

图1.  包含高张力反式[5-5]环系的代表性天然产物及venezuelaene A 的逆合成分析

在合成实施过程中，研究团队首先在(+)-长叶薄荷酮中引入大位阻异戊烯基，经1,2-加成得到二烯基叔醇5，通过TEMPO⁺BF₄⁻在DME溶剂、室温条件下实现氧化Nazarov环化，以61%产率构建了带C15季碳的[6-5]双环α,β-不饱和酮3，再经Stoltz不对称脱羧烯丙基化顺利安装C3季碳。然而，在早期研究中，团队尝试将中间体同系化并控制C1/C2立体化学时遭遇瓶颈：共轭还原产物无法通过差向异构化得到顺式稠合物，且C2酮羰基因位阻过大，难以实现有效官能团化，所尝试的多种衍生化策略均未取得成功（图2）。

图2.  早期研究中遭遇的同系化和立体化学控制挑战

针对这一瓶颈，研究团队调整方案，转而采用分子内碳原子转移策略进行合成（图3）：通过SmI₂介导的频哪醇偶联构筑新的五元环，并在锂/液氨条件下高立体选择性地还原得到顺式-顺式稠合的[6-5-5]三环化合物24，随后经开环得到化合物27，成功克服了位阻和立体化学双重限制。该策略看似流程迂回，却是当前合成策略背景下唯一可行的转化路径。经Tsuji-Wilkinson脱羰构建C20角甲基、Colvin重排构建端炔、甲基化得到烯-炔-烯前体1后，在串联复分解条件下顺利构筑[5-7]双环结构，得到[5-5-6-7]四环骨架，且未检测到[6-5-6-6]副产物。这是该类复分解反应首次应用于构建含反式[5-5]高张力的复杂体系。最后，实验经选择性氢化二烯，以58%产率完成venezuelaene A的全合成。

图3. Venezuelaene A的全合成

该成果突破了高张力多环萜类全合成的瓶颈，首次实现了venezuelaene A的不对称合成。本研究所采用的核心策略包括TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化、Stoltz脱羧不对称烯丙基化、分子内碳原子转移策略以及烯-炔-烯串联复分解反应。该研究不仅为此类大位阻高张力的复杂天然产物的合成提供了新思路，也展示了TEMPO⁺BF₄⁻介导的Nazarov反应在构建含有高度取代五元碳环的复杂多环骨架中的合成效用和战略价值。

该论文第一作者为南方科技大学化学系博士研究生谢素君，徐晶教授和宁澄清研究副教授为共同通讯作者。南方科技大学为论文第一单位。课题组博士研究生陶阿晓、硕士研究生王倩以及访问学生余家栋也为研究作出了重要贡献。化学系研究助理教授常晓勇及助理研究员于洋分别对晶体解析和质谱测试解析提供了重要帮助。该研究得到了国家自然科学基金、深圳市小分子药物发现与合成重点实验室、广东省催化重点实验室和广东省创新计划及南方科技大学公共分析测试中心的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c09948

供稿：化学系

通讯员：陈敏

编辑：任奕霏