近日，南方科技大学医学院人类细胞生物和遗传学系聂晓伟副教授（研究员）团队在国际心血管领域学术期刊Circulation发表题为“PUS7-Mediated Pseudouridylation of TGFBI Drives Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension”的研究论文，首次揭示了假尿苷合酶PUS7介导的假尿苷修饰调控肺血管重构的全新分子机制，为肺动脉高压精准靶向治疗提供了全新的科学思路与治疗策略。

肺动脉高压（PH）是一类致死率极高的严重心血管疾病，核心病理特征为肺血管进行性重构、肺血管阻力异常升高，严重威胁患者生命健康。目前临床主流治疗方案以血管扩张剂为主，仅可有限改善患者心肺功能，无法从根源上遏制病情进展，患者整体预后极差。临床上，多数患者若无法及时接受肺移植手术，通常会在2至3年内因右心衰竭死亡。因此，挖掘调控肺血管重构的全新靶点、验证靶点的临床有效性，是突破肺动脉高压治疗瓶颈、研发新型治疗策略的关键，具备极高的临床转化价值与科学研究意义。

本研究中，团队依托亚硫酸氢盐诱导的缺失测序技术（BID-seq），首次实现肺动脉高压患者肺组织中单碱基分辨率的假尿苷修饰图谱的绘制，填补了该领域研究空白。同时，研究团队通过样本验证发现，假尿苷合酶PUS7在肺动脉高压患者的肺动脉内皮细胞中呈现出特异性高表达，提示其可能参与疾病的发生发展过程。

图1. 肺动脉高压中假尿苷（Ψ）的修饰水平紊乱，假尿苷修饰酶PUS7表达在肺血管中显著升高

为明确PUS7与肺动脉高压的因果关系，研究团队构建了全身及靶向内皮细胞特异性PUS7敲低小鼠模型，开展多组学动物实验验证。实验结果证实，敲低PUS7基因可显著改善由低氧、低氧联合SU5416（SuHx）、博来霉素（BLM）三种经典方式诱导的肺动脉高压病理表型。同时，细胞实验结果表明，在肺动脉内皮细胞中敲低PUS7，可有效缓解低氧引发的内皮细胞功能紊乱；反之，过表达PUS7则会加剧内皮细胞损伤，进一步佐证了PUS7是驱动肺动脉高压进展的关键核心因子。

在分子机制层面，研究团队整合RNA高通量测序、BID-seq、RNA免疫沉淀测序及位点突变等多项前沿技术，完整阐明了PUS7的致病调控机制。研究证实，PUS7可特异性结合转化生长因子β诱导蛋白（TGFBI）mRNA的688位点，催化该位点发生假尿苷修饰，进而稳定TGFBI基因表达，持续激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信号通路。本研究首次鉴定出HIF-2α/PUS7/TGFBI/PI3K-AKT信号环路，明确了该正反馈环路持续恶化肺血管病变、加重肺动脉高压的全新病理机制。

更具临床转化价值的是，团队开展的药物干预实验证实，抗PUS7小分子抑制剂NSC107512，能够有效干预SuHx、博来霉素（BLM）诱导的肺动脉高压病变，展现出优异的疾病治疗效果。这一发现不仅验证了PUS7作为肺动脉高压治疗靶点的可行性与有效性，也为肺动脉高压新型靶向药物研发提供了精准的候选方向，为攻克这一难治性心血管疾病提供了新的研究方向。

图2. PUS7小分子抑制剂显著缓解SuHx诱导的大鼠肺动脉高压

南方科技大学医学院研究助理教授张俊庭、南方科技大学附属第一医院（深圳市人民医院）李怡盈博士为论文共同第一作者，聂晓伟为本文通讯作者，南方科技大学为论文第一单位。本研究得到国家自然科学基金、深圳市科技计划项目、深圳市医学研究基金等项目支持。

论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.080714

供稿：医学院

通讯员：田新新

编辑：任奕霏