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化学系徐晶课题组在《美国化学会志》发表合成复杂虎皮楠生物碱Dapholdhamine B成果
2019年08月27日 新知 浏览量 :1052 返回

近日,我校化学系副教授徐晶课题组成功地完成了复杂虎皮楠生物碱Dapholdhamine B及其内酯衍生物的对映选择性全合成工作,相关研究成果在《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)上发表。

拥有全碳金刚烷结构的小分子化学药物金刚烷胺是非常著名的治疗阿尔茨海默病的上市药物之一。但是,在目前人类已知的天然产物当中,极少见有含氮杂金刚烷的骨架结构。因此,含氮杂金刚烷结构的天然产物的生物活性与化学合成均十分值得研究与探索。

Dapholdhamine B是目前人类已知的少数几个含有氮杂金刚烷骨架结构的天然产物。该分子属于一类称作虎皮楠生物碱的天然产物家族,该家族分子具有复杂多样的化学结构和良好的的生物活性,一直以来吸引着许多合成化学家的关注。上世纪八十年代以来,国内外多个科研团队先后完成了超过二十个虎皮楠生物碱分子的全合成工作。由于虎皮楠生物碱化学骨架结构高度复杂多变,不少虎皮楠生物碱家族成员的合成研究目前仍存在非常大的挑战,尚待合成化学家们的探索。

图1.Dapholdhamine B的全合成

Dapholdhamine B是由中科院昆明植物所郝小江教授于2009年分离得到的一个Daphnezomine A型的虎皮楠生物碱。它具有一个极为罕见独特的氮杂金刚烷的结构,且含有八个手性中心和三个连续的全取代季碳中心,化学合成极具挑战性,目前还没有相关骨架的虎皮楠生物碱合成研究工作的报道。

徐晶课题组的研究起始于双环二酮化合物。团队经由一个经典的有机人名反应——曼尼希反应,引入了关键的氮甲基。几步化学修饰之后,再通过一个具有相当挑战性的氮杂迈克尔加成反应得到化合物图2.5。随后,研究人员利用厦门大学黄培强教授发展的酰胺活化增环反应,快捷高效地得到四环中间体图2.7,并通过一个分子内的SN2反应构建了关键的碳氮键得到化合物图2.9。利用一个较少见的成烯化试剂,团队将该化合物方便快捷地延碳,并一锅水解为羧酸,从而完成了Dapholdhamine B的首次不对称全合成。

图2.合成路线示意图

由于该天然产物为氨基酸结构,其核磁谱图对pH值极为敏感,与文献谱图无法进行对照比较。徐晶团队将Dapholdhamine B转化成其内酯衍生物图2.11,通过对该内酯衍生物进行深入的核磁谱图解析,加上通过X射线单晶衍射验证的中间体图2.9结构表征,成功验证了Dapholdhamine B的合成。

徐晶说,团队在碳九号位引入氧化态的时候遇到了非常大的困难。该反应虽然看上去只是一个非常普通的化学转化,但是由于底物骨架结构的高度复杂性,其他多个不同结构底物的氮杂迈克尔加成反应尝试均没有成功,尝试了很久都没有任何产物生成。幸运的是,课题组在之前黄氏酰胺活化增环反应当中观察到了一个重要的副产物。通过仔细的结构分析鉴定和合理的机理分析,团队推测可以通过SN2’类型的反应来引入这个氧化态,最终幸运地实现了这个极为关键的化学转化。徐晶说,研究的成功,离不开团队成员的努力和认真细致的研究态度。

南方科技大学为本文唯一通讯单位,徐晶为唯一通讯作者。该研究成果的实验部分由徐晶课题组的高级研究学者郭联东,研究学者侯洁苹、涂文通,硕士生张焱、张越和本科生陈娄曦等人协作完成。该项目得到了国自然基金委、深圳市科创委和深圳市发改委的大力支持。

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b05641 

供稿:化学系

编辑:刘馨

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