南科大李闯创团队实现罕见高张力天然产物的首次全合成
2020年12月06日 科研新闻 浏览量 :12324

近日,南方科技大学化学系教授李闯创团队在国际知名化学期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society,简称JACS)发表论文,报道了具有罕见高张力的、合成难度大的复杂天然产物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成。该研究还实现了化学上的两个首次:首次利用铑催化的不对称[4+2]环加成反应于天然产物合成中;首次通过独特的benzilic acid-type重排反应,举重若轻地实现高张力反式[5-5]并环的简便合成。在论文致谢中作者写道,此科研成果献给南科大建校十周年。

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天然产物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol,是葡萄孢菌 (Botrytis Cinerea) 在代谢中产生的复杂代谢物。葡萄孢菌可以通过一系列复杂的生化过程诱发植物的灰霉病,造成病苗腐烂枯萎病死,致病的物质包含了真菌代谢产生的蛋白质或者小分子化合物。这也暗示了其中有一些扩散性的物质具有直接或者间接的细胞毒性。此外,葡萄孢菌在农业上也有很高的应用价值,例如用它感染的葡萄可以制作贵腐酒。目前,从葡萄孢菌培养液中分离出来大约70多个天然产物,它们显示出良好的植物毒性、细胞凋亡活性、抗生素活性,并对人类的多种癌细胞都具有高水平的细胞毒性。由于该分子的分离量很低,其生物活性研究受到了很大的限制。

图1. 4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol分子结构式.png

图1. 4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol分子结构式

复杂天然产物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol,具有一个[6-5-5]三环骨架,包含了罕见高张力的反式[5-5]并环和七个连续的手性中心,其中两个相邻的季碳中心位于反式[5-5]并环的连接处。这些结构特征使得该分子的合成极具挑战性,在已知文献中,还未有全合成的报道。研究表明,具有高张力的天然产物有利于它们的药理作用,并有利于选择性地与所需的生物靶点紧密结合。在药物化学史上,高张力的天然产物贡献了许多具有重要生理活性的药物分子,例如著名抗肿瘤药物紫杉醇等。值得一提的是,在天然产物合成史上,具有高张力的全碳的反式[5-5]并环的天然产物全合成,只有三个例子的报道,可借鉴的研究经验非常匮乏。因此,该天然产物的合成兼具很大的挑战性和潜在的实用价值。

图2. 4-acetoxyprobotryane-9β,15-diol全合成路径示意.png

图2. 4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol全合成路径示意

李闯创团队从已知化合物11出发,经过两步简单的化学转化,得到铑催化的[4+2]环加成反应前体10。再经过一系列的条件筛选之后,以优异的非对映选择性合成了20克的化合物18。再经过几步转化得到了benzilic acid-type重排前体25,随后发生四丁基氟化铵和氧气促进的benzilic acid-type重排反应,可以得到具有反式[5-5]并环的化合物27。李闯创介绍,在已有文献中,从未有过利用benzilic acid-type重排来合成反式[5-5]并环的先例;该研究将是目前构建反式[5-5]并环最温和、简便的策略。最后,通过剪除多余的酯基,完成了天然产物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的全合成。

综上,李闯创团队从已知化合物出发,通过14步高效简洁的反应,完成了高张力天然产物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成。该研究开拓了高张力反式[5-5]并环分子合成的新道路,为后续的生物活性研究也打下坚实的基础。

南方科技大学和香港科技大学联合培养的2020届博士毕业生张问为论文第一作者,李闯创为论文唯一通讯作者,香港科技大学教授戴伟民为论文共同作者。此外,南科大2020届硕士毕业生周子雄,访问学生朱旭江,访问学者孙章华在该项研究中也做出了重要的贡献。此项研究得到了国家基金委面上项目,深圳市诺贝尔奖科学家实验室项目和中组部特支计划领军人才项目的支持。

此外,李闯创教授团队一直致力于结构独特的、具有重要生物活性的复杂天然产物的全合成。通过开发独特的方法和策略,例如Type II [5+2] 反应(Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703),可以快速合成目标分子和类似物,从而可以研究其未开发的生物活性,以便研发创新药物的先导化合物。


论文链接:

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c10116

 

供稿单位:化学系

通讯员:吴笑弟

编辑:吴一敏

主图设计:丘妍





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