近日，南方科技大学医学院教授肖国芝课题组在骨稳态研究领域取得的新进展，发现骨细胞粘着斑蛋白Kindlin-2通过与1型甲状旁腺素受体（PTH1R）互作，调节基础状态与间歇性甲状旁腺素（PTH）刺激的骨形成及骨稳态平衡。相关研究成果在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）刊登。

PTH1R作为PTH和甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP）的主要功能受体，在人体骨骼发育、稳态调节和钙磷代谢中发挥重要作用，其信号异常会导致骨质疏松症、高钙血症等。间歇性甲状旁腺素刺激是目前一种有效治疗骨质疏松症的方法，但其机制尚未完全明确。

在本研究中，研究团队首先在小鼠骨细胞内敲除Kindlin-2，或在骨细胞中同时敲除单倍剂量的Kindlin-2与Pth1r基因，发现小鼠基础状态的骨量及甲状旁腺素刺激的骨量均显著下降；而单独敲除单倍剂量的Kindlin-2或Pth1r基因则无上述现象。这提示Kindlin-2与PTH1R在同一条遗传通路上发挥作用。

图1 同时敲除一半剂量的Kindlin-2与Pth1r基因严重影响基础状态及PTH刺激的骨量增加。

机制研究发现，Kindlin-2可以与PTH1R胞浆段的第474～475个氨基酸残基及Gsα结合；在体外培养的骨组织和成骨细胞内敲除Kindlin-2，可抑制PTH诱导的环磷酸腺苷（cAMP）的产生及环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化。研究发现，PTH还可以显著上调Kindlin-2的表达，从而形成一个正反馈调节环。研究还发现，由于卵巢切除所造成的小鼠雌激素减少可以显著降低骨细胞Kindlin-2的水平，进而抑制间歇性PTH诱导的骨形成。以上研究证明，在骨细胞内，Kindlin-2作为PTH1R信号通路的固有组分发挥作用。 

图2 在骨细胞内，Kindlin-2作为PTH/PTHrP/PTH1R信号通路的一部分，调节骨量增加及稳态平衡。

该研究不仅从理论上丰富了间歇性甲状旁腺素促进骨形成的机制，也为骨质疏松症的防治提供了潜在的干预靶点。

南方科技大学为该论文第一通讯单位，生物系高级研究学者伏学坤、南科大-香港大学联合培养博士生周波以及南科大医学院研究助理闫沁男为论文的共同第一作者，肖国芝为论文通讯作者，南科大医学院副教授曹惠玲和香港浸会大学教授张戈为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委重大、重点、面上等基金，科技部重大专项基金，深圳市科创委研究基金，以及南方科技大学启动基金等的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00328-y.pdf

供稿：医学院

通讯员：伍渊

编辑：程雯璟

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