南科大李闯创团队实现新颖甾体天然产物Phomarol首次不对称全合成
2021年03月18日 科研新闻 浏览量 :10809

近日,南方科技大学化学系教授李闯创课题组发展了温和的Brønsted酸促进的分子内[5+2]环加成反应,并首次发现分子内氢键调控该反应的立体选择性,实现了具有挑战性的新颖甾体天然产物Phomarol的首次不对称全合成。相关成果以“Asymmetric Total Synthesis of Phomarol”为题,在中国化学会旗舰期刊CCS Chemistry发表 。

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图1. Phomarol的结构特点以及具有苯并七元环的代表性天然产物.png

图1. Phomarol的结构特点以及具有苯并七元环的代表性天然产物

甾体天然产物在有机合成化学和药物研发中占有非常重要的地位,因此甾体化合物的化学合成一直受到国内外许多合成化学家的广泛关注。甾体天然产物Phomarol于2016年从水母 (Nemopilema nomurai) 的一种内生真菌的培养液中分离得到(图1)。Phomarol含有[7-6-6-5-6]五环新颖骨架和8个手性中心 (2个季碳手性中心)。值得一提的是,Phomarol的绝对构型有不确定性。此外,Phomarol含有一个合成难度大的C12氧化态和高度官能团化的四氢吡喃环。同时,Phomarol还含有一个独特的苯并七元环结构(图1中红色标注),这也是目前唯一具有该结构单元的甾体天然产物。因此,Phomarol具有很大的合成挑战性。此外,苯并七元环结构也广泛存在于药物和其它天然产物中 (2-5,图1)。因此,需要发展新的合成策略来构建苯并七元环。

李闯创课题组经过多年探索,完成了复杂新颖甾体Phomarol的首次不对称全合成,并确定了其绝对构型。其工作亮点在于:团队通过酸促进的 [5+2] 环加成反应和选择性切断C-O键/芳构化串联反应,构建苯并七元环(图2中红色标记)。这是首例运用酸促进的 [5+2] 反应完成天然产物全合成、首例运用分子内氢键调控环加成反应的立体选择性的研究工作,为开发新的催化不对称 [5+2] 反应提供了重要的思路。此外,该研究为Phomarol中四氢吡喃环(图2中蓝色标记)的生成提供了一条新的生源途径。该研究使用的合成方法还可以扩展到其它具有苯并七元环的天然产物的不对称合成,为进一步生物学研究打下坚实基础,也为后继开展创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。

图2. Phomarol的首次不对称全合成.png

图2. Phomarol的首次不对称全合成

南方科技大学和澳门大学联合培养的2020届博士毕业生范建红为论文第一作者,李闯创为论文唯一通讯作者。此外,钟龙华副教授、南科大硕士研究生王旌晶等,在该项研究中也做出了重要贡献。此项研究得到了国家基金委面上项目、深圳市科创委项目和中组部特支计划领军人才项目的支持。

李闯创教授课题组一直对含有苯并七元环的复杂天然产物全合成感兴趣,2017年利用[5+2]环加成反应为关键策略,完成了天然药物秋水仙碱的高对映选择性全合成,为其合成历史中迄今为止最高效的合成路线,并发现了一个具有优秀抗肿瘤活性的先导化合物(Chem. Sci., 2017, 8, 4961)。最近,李闯创教授课题组受邀在天然产物领域权威评述期刊Natural Product Reports在线发表题为“Recent advances in total syntheses of natural products containing the benzocycloheptane motif”的特邀综述性文章。该综述性论文系统总结了天然产物全合成领域中,含有苯并七元环的复杂天然产物近十年(2010-2020)的全合成进展。综述作者选取了24例代表性的天然产物全合成研究事例,着重从合成策略的角度进行了独特的阐述,并对该领域今后的发展进行了展望。

 

CCS Chemistry原文链接: 

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.021.202000721

Natural Product Reports原文链接:

https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2021/NP/D1NP00003A

 

供稿单位:化学系

通讯员:吴笑弟

编辑:吴一敏

主图设计:丘妍


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